多发性骨髓瘤诊断与疗效监测.ppt

多发发性骨髓瘤诊诊断与疗疗效监监 测测中山大学附属第一医院 李 娟内容• MM的诊诊断及进进展 • MM的疗疗效监测监测 • MM疗疗效评评判进进展内容• MM的诊诊断及进进展 • MM的疗疗效监测监测 • MM疗疗效评评判进进展国外MM诊诊断标标准1234发发展历历 程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG 诊断标准2（2014）MM国内MM诊诊断标标准1234发发展历历 程张之南诊断标准（2007）中国多发性骨髓工作组诊 治指南（2008）MM中国多发性骨髓瘤工作组诊 治指南（2011，2013）多发性骨髓瘤专业 委员会诊治指南（2015）国外MM诊诊断标标准1234发发展历历 程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG 诊断标准2（2014）MMSWOG美国西南肿肿瘤协协会诊诊断标标准（1986）① 组织 活检证实为浆细 胞瘤或骨髓涂片浆细 胞>30%，伴有形态改变；② 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中K或λ轻链 >1g/24小时。

1主要诊诊断标标准① 骨髓涂片形态浆细 胞占10%～30%；② 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；③ 影像学检查发现 溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；④ 正常免疫球蛋白量降低： IgG5mm） 【4】血清钙＞2.75mmol/L； 【5】血肌酐＞2mg/dL； 【6】血红蛋白＜100g/L； 【7】X光照片、CT、PET-CT发现 至少一处溶骨性破坏4MM 满满足第一项项和第二项项中之一条件MMSMM同时满时满 足以下二条件【1】 M蛋白（IgG或IgA）≥30 g/L或尿轻链 >500mg/24h克隆性浆细 胞10-60%； 【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变 CRABS Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538–548.IMWG国际际骨髓瘤工作组诊组诊 断标标准（2014）的变变化点：增加了三种MM相关事件： 1.骨髓中克隆性浆细浆细 胞≥60% 2.游离轻链检测轻链检测 κ/λ≥100或≤0.01 3.MRI检查发现检查发现 多于1处处局灶性病灶（直径>5mm） 对肾对肾 功能判断采用Cr清除率等专业专业 表达方式SMM Evolution in whom and at what rateN Engl J Med 2007; 356:2582-259010%/y for first 5 years3%/y from 5-10 years1%/y thereafterBMPC ≥60% without CRAB is rare but has a high risk of progressionN Engl J Med 2011; 365:474-475 Leukemia 2013; 27: 947–53•Mayo clinic cohort 655 SMM patients•21 patients(3.2%) ≥60% plasma cells•Median PFS 7 months •95% progression at 24 months•Greeze cohort 96 SMM patients•8 patients(8%) ≥60% plasma cells•Median PFS 15 months Leukemia 2013; 27: 941–46. Leukemia 2013; 27: 947–53Serum FLC ratio predict risk of progressionFLC ratio ≥100 FLC ratio 1 focal lesion in MRI is associated with a high probability of progression•Germany cohort 149 SMM patients•22 pts(15%) >1FL•Median time to progression : 13mos •Greeze cohort 63 SMM patients•9 pts(14%) >1 FL •median Progression to AMM : 15 months vs.over 5 ys •2-y time to progression for >1 FL group : 69%Updated Criteria for MMBiomarker2-y risk of progressionCommentsBM PC≥60%90%Reproducible in 3 independent studiesInvolved FLC/uninvolved FLC≥10080%Reproducible in 2 independent studiesWhole-body MRI70%Reproducible in 2 independent studiesSLIM is bad.S=sixty: bone marrow plasma cells (clonal) of 60% ;LI=light: serum Freelite ratio of ≥100 or ≤0.01;M=MRI: >1 focal on MIR studiesAlmost all of patients with SLIM progress to aMM in two years.Early interventional therapy with new drugs would benefit.IMWG国际际骨髓瘤工作组诊组诊 断标标准（2014）① 组织组织 活检证实为检证实为 骨或髓外浆细浆细 胞瘤或骨髓中克隆性浆细浆细 胞≥10%；② MM相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙＞2.75mmol/L； 【5】血肌酐＞2mg/dL； 【6】血红蛋白＜100g/L； 【7】X光照片、CT、PET-CT发现 至少一处溶骨性破坏。

4MM 满满足第一项项和第二项项中之一条件MMSMM同时满时满 足以下二条件S Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538–548.【1】骨髓中克隆性浆细浆细 胞≥60%； 【2】游离轻链检测轻链检测 κ/λ≥100或≤0.01 【3】MRI检查发现检查发现 多于1处处局灶性病灶（直径>5mm） 内容• MM的诊诊断及进进展 • MM的疗疗效监测监测 • MM疗疗效评评判进进展多发发性骨髓瘤治疗疗的发发展历历程与疗疗效变变迁年代 疗疗效标标准1968 Chronic Leukemia and Myeloma Task ForceDirect manifestations ：M蛋白下降50%1972 Southwest Cancer Chemotherapy Study GroupObjective response: M蛋白下降75%或小于25g/L1998 European Group for Blood and Marrow TransplantationComplete response :免疫固定电泳转阴2006 International Myeloma Working Groupstringent CR: 游离轻链 比例正常、免疫组化、免疫荧光未提示异常浆细 胞 2011 2014 IMWG 年代 治疗疗方案马马法兰兰MP1983 HD-Tx 1984 VAD1996 ASCT>CC1999 沙利度胺2004 硼替佐米2005 来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂剂免疫调节剂调节剂 、单单克隆抗体2070年代的疗疗效标标准西南肿肿瘤工作组标组标 准（SWOG）——1972年慢性白血病和多发发性骨髓瘤工作组标组标 准（CLMTF）——1968年以血和尿M蛋白水平变化来量化 评估疗效，该理念沿用至今缺点： 1、只定义了是否有效，未对疗 效进行细分。

未定义完全缓解 （因为只有不足3%的MM患者 经MP方案治疗可获得完全缓解 ！）2、世界各地采用的标准差别大 对比CLMTF和SWOG标准可发 现各中心对定义有效M蛋白减 少的比例不一，所采用的方法 不一造成各中心间MM的疗效 不可比较98年首个统统一的EBMT标标准1、首个统一的疗效标准，使MM的 疗效具有可比性，对RCT的开展具有 非常重要的意义 2、CR的定义较严谨 ，规定必须采 用IF的方法来确定M蛋白是否完全消 失 3、细化了疗效，提出了确切的可量 化的PR、MR、NC、PD等疗效标准 4.国际上应用长达7年之久的标准缺点： 1、CR定义中没有要求明确浆细 胞 的克隆性 2、PR所包含的M蛋白减少程度跨度 太大 3、PD只适应于非CR的情况，造成 CR患者只要IF转阳性即定义为进 展 ，PFS缩短 4、对于M蛋白水平比较低或者寡分 泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化 评价方法 5、未定义各种研究终点（OS、PFS 、TTP、DOR、DFS）2006年IMWG疗疗效标标准•增加sCR, 满足临床上评价新药治疗后获得更 深层次缓解的需求在sCR标准中明确骨髓没 有克隆性的浆细 胞 •2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分 开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这 部分患者的预后更接近于CR •3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标 准，使CR患者的PFS评估更准确 •4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白CR/ sCR :• 免疫表型CR(Immunophenotypic CR，ICR) ：满足sCR标准的基础上要求经多参数流式 细胞术(至少4色)检测 106个骨髓细胞证实 无 表型异常的浆细 胞（克隆性）。

• 分子学CR(Molecular CR，MCR)：在CR基 础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交 PCR(ASO-PCR)检测 阴性(敏感度为10-5)VGPR：蛋白电泳检测 不出M蛋白，但血清和尿免疫 固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90％且尿 M蛋白90%PR：• (1)血清M蛋白减少≥50％，24 h尿M蛋白减少≥90％或降至 100 mg/L)； (4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细 胞比例升高≥25%(增加绝对值 ≥10%)； (5)现存骨病变或软组织浆细 胞瘤增大≥25%，或出现新的溶骨性病变 或软组织浆细 胞瘤； (6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症在开始新的治疗前必须 进行连续两次的疗效评估拟移植病人疗效监测4疗程诱导CTX动员 预处 理注：诱导 治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量非移植病人疗效监测诱导 治疗注：诱导 治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量继续 4疗程 （共8疗程 ）MM患者疗效监测时间及监测指标监测指标监测时间监测意义M蛋白(血清蛋白 电泳）初诊；诱导治疗每一疗程后；移植前和移植后 ；维持第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线 后续监测：疗效评价（有效或PD）IF（包括血，尿）初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和 维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后 每半年1次初诊：分型、疗效评价的基线 后续监测：评价疗效血清游离轻链初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和 维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后 每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线 后续监测：疗效评价（有效或PD）BM细胞学+Flow初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和 维持前)；维持治。