抗流感药与物化学品应用简介.pdf

抗流感药物 化学品应用 简介 1、 奥司他韦（达菲） （口服制剂：不利于重症患者） 该药品为瑞士罗氏制药 专利 药品 ， 以 预防作用为主，多为政府采购，医院有少量备货，药品有效期为 3-5 年，各省都有储备，如广东省每年储备 4-5 万盒每盒 75mg﹡ 10 粒， 国内 2009 年生产量约为 20 吨 之后没有大批量生产 1） 生产奥司他韦用到的化学材料： 生产方法（罗氏制药以莽草酸为原料合成奥司他韦磷酸盐药物） 相关材料  以莽草酸出发， 首先对羧基乙酯化，以缩丙酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基，Ms保护 C-5位羟基，以三氟甲磺酸催化实现缩丙酮到缩戊酮的转换得到化合物；  接下来以 EhSiH／ 四氯化钛 在 DCM 中 --35℃ 开缩酮，结果以 32： 1 的高选择性高收率地得到化合物，由缩戊酮保护的二醇化合物还原构建戊醚键；  接下来碱性条件处理得到环氧化合物，叠氮化钠开环氧以 9： 1 的比例得到一对叠氮醇的非对映异构体混合物 A 与 B；  混合物 A 与 B 经过还原环化反应可得到同一化合物 C，粗产品化合物 C 直接以叠氮化钠开三元氮杂环，得到叠氮氨基化合物 D,  下来氨基乙酰化保护，还原积氮，得到化合物 E，随后以 磷酸 处理得到磷酸盐，  产物在 乙醇 中重结晶，以≥ 99％的纯度得到达菲 乙醇、 磷酸、 甲苯磺酸、 四氯化钛 、 三乙胺 、 碳酸氢钾、 溴化镁、乙醚、 乙腈、硫酸铵、钯炭 、硫酸、苯甲醛 、甲磺酰氯 、 盐酸、醋酸 2）国内生产公司： 生产公司 产能 备注 1 备注 2 罗氏 2006 年 授 权 深圳市东阳光实业发展有限公司 可生产 1500 万人份 旗下有两家公司宜昌长江药业有限公司和广东东阳光药业有限公司可生产 ，国内拥有大批量达菲生产原料 仅 限 政府采购 ，不参与常规销售 罗氏 2005 年 授 权 上海医药集团可生产达菲 40 万人份 未大规模生产 上海罗氏制药有限公司 罗氏上海分公司，生产、销售。

常规医院销售，不参与政府采购 广药集团仿制达菲 未取得罗氏授权，其仿制品为（福泰） 政府及医院销售 海正药业 生产达菲中间体原料，不涉及制剂和药品 政府采购储备 2、 扎那米韦（乐感清喷雾剂） 对流感预防作用仅次于达菲 该药是 英国葛兰素史克公司专利药品， 2010 年 2 月正式获批 在中国上市，扎那 米韦 只用于治疗发 病患者达菲与乐感清一般通过订单方式采购， 达菲、乐感 清等药物的原料价格比较高，如果疫情转瞬即逝， 企业 大规模生产就没有销路 2） 生产扎那米韦用到的化学材料： 生产方法简述 相关材料  将 5-乙酰氨基 -4,7,8,9-四 -O-乙酰基 -2,3,5-三脱氧 -D-甘油基 -D-半乳糖壬 -2-烯吡喃糖醇溶于 苯和 甲醇 中，在室温和搅拌下，滴加 BF3Et2O,加入 乙酸乙酯 ，依次用饱和 碳酸氢钠 、水洗、浓缩，加入水和 乙酸 ，搅拌加入 乙酸乙酯 ，用5%碳酸氢钠 、水洗、浓缩得到的物质硅胶柱层析，得 4 位 O-乙酰基水解产物  该化合物溶于 无水二氯甲烷 和 吡啶 ，滴加含 三氟甲磺酸酐 的 二氯甲烷 溶液，搅拌。

减压浓缩至干，得到的物质溶于含叠氮钠和四丁基硫酸氢铵的二甲基甲酰胺溶液，在室温搅拌减压浓缩至干，得到的物质加入 乙酸乙酯 和水，分出有机层，水洗、干燥、浓缩得到的物质硅胶柱层析，得 4 位叠氮化产物  该化合物溶于 吡啶 ，在室温用 硫化氢 鼓泡，通入氮气减压蒸出吡啶，得到的物质硅胶柱层析，得 4 位还原为氨基的产物在冰浴冷却下，将该化合物加到含 犛呷 基硫脲的水中，反应后，放入离子交换树脂柱中，先用冷水洗，再用 氨水 展开得到的流出液经减压浓缩至干，得到的物质用硅胶柱层析，得扎那米韦 苯 、 甲醇 、 乙酸乙酯 、 碳酸氢钠 、乙酸 、 碳酸氢钠 二氯甲烷 、 吡啶 三氟甲磺酸酐 乙酸乙酯 吡啶 、 硫化氢 氨水 2）国内生产公司： 生产公司 备注 2006 年葛兰素史克公司授权生产商为 南京先声药业 1、 生产 原料药 及其制剂 ， 先声药业也是该药品在中国唯一的制造商 2、 葛兰素史克还授权先声药业在中国、印尼、泰国、越南及其他 50个发展中国家和地区销售扎那米韦 天津中美史克制药公司 紧急情况少量生产 葛兰素史克天津有限公司 3、 金刚乙胺 ： 流感防治国家储备药品 ， 预防流感和 流感早期治疗的优势药物 。

金刚乙胺主治甲型流感病毒（ H5N1 、 H5N2，猪流感 H1N1)， 预防作用低于乐感清， 国产的烷胺类药物 (金刚烷胺和金刚乙胺 )，目前抗流感病毒药市场上数量占 99%， 金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强 4～ 6 倍 普洛股份（ 000739）：公司是国内最大的金刚烷胺和金刚乙胺原料生产商 1） 金刚乙胺生产用到的化学品： 生产方法一 化学材料 （分析纯）  将金刚烷研磨碎加入预先干燥好的烧瓶中，滴加 溴素 ，缓慢升温，控制温度，隔天滴加由 亚硫酸氢钠 配制成的 7%的溶液，得溴代金刚烷 13.7g，  制法溴化金刚烷在三 溴化铝 催化下，和 溴乙烯 加成生成物和 氢氧化钾 加热消除二分子的溴化氢，得到乙炔化物再在 氧化汞 催化下，和 硫酸 水合得到酮，接着和羟胺成肟，最后用 氢化铝锂 还原 (或在 Pd/C 下催化加氢 )，得到金刚乙胺 亚硫酸氢钠、 氢氧化钾、溴化铝、硫酸、溴素、 溴乙烯、氢化铝锂 生产方法二 化学材料（分析纯） 以金刚烷为起始原料  溴金刚烷的制备：同方法一第一步  乙酰金刚烷的制备：在反应瓶中加入 98%硫酸 265ml,加入 024-2 21.5g 的 正己烷55ml 溶液 ,导入气体，反应 5h.倒入冰水中 ,得棕黄色溶液约 1800ml.用 石油醚 提取 ,水洗 ,干燥 ,减压蒸出石油醚 ,得油状物 (024-3 之粗品 )可直接用于下一步反应 .如用硅胶柱 色谱纯化 (正己烷 /二氯甲烷 洗脱 )可得 024-3 精制品 7.1g, (甲醇/水结晶 ).  金刚乙胺 (024-4)的合成：在反应瓶中加入油状物和 甲酰 40g，加热反应 5h.冷却 ,倒入 2 倍于反应液体积的水中 ,静置分层 ,分取黄色油状物 .用苯 (50ml*4)提取 ,蒸去苯 ,剩余物也与油状物合并 ,用于下一步反应 .  盐酸金刚乙胺 (024)的合成：在反应瓶中加入 1-乙酰金刚烷和上步剩余物 ,加入浓盐酸 52ml,析出物经 乙醚 洗 ,无水乙醇 重结晶得盐酸金刚乙胺 7.24g, 亚硫酸氢钠、硫酸、正己烷、石油醚、色谱纯化 (正己烷 /二氯甲烷、甲醇 、 甲酰、浓盐酸、乙醚、 无水乙醇 2) 试剂用量： 目前国内金刚乙胺产量在 800 吨以上，以生产方法二为例，硫酸的需求量超过 4万吨 ； 正己烷 3900 吨 以上 ， 盐酸约 3800 吨 左右。

3） 国内相关生产企业： 公司 品牌 市场份额 普洛股份 提供原料 药 金刚乙胺占有率 100％ 浙江康裕制药有限公司 片剂及口服液“立安” 口服液占 62%，片剂占 38% 东北制药总厂 片剂“金迪纳” 沈阳津昌制药有限公司 糖浆剂“津彤” 大连天宇制药有限公司 颗粒剂“太之奥” 4、 金刚烷胺 ： 主治疗和预防 甲型流感病毒 ， 包括 H3N2， HswINI和 HINI 亚型 据中国化学制药协会信息， 2006 年全年金刚烷胺原料药总产量为 800 吨，年增长率达 20%以上目前原料药主要用于生产复方抗感冒制剂、糖浆剂和颗粒剂，消耗量约占总产量的 3/4 1） 金刚烷胺生产用到的化学品 ： 生产方法一：金刚烷醇硝酸酯 +尿素 相关材料 （分析纯）  已加入 5.4g 金刚烷和 0.27g 十二烷基苯磺酸钠中加入 100mL 二氯甲烷，搅拌均匀，冰水浴条件下用恒压滴液漏斗向烧瓶中缓慢滴加 混酸 (20mL98%的浓硫酸加入 9.2 mL 发烟硝酸中混合而成 ), 5 min 之后，改为 25℃恒温水浴，反应 23h，加定量冰水。

 倒掉冰水后过滤得浅黄色固体或者直接将混合物中加入少量 氯化钠和乙酸乙酯溶剂 ，待氯化钠溶解完后进行萃取，蒸发后得浅黄色固体物质为金刚烷醇硝酸酯  取 4.52g 金刚烷醇硝酸酯和 尿素 混合物于水浴条件下加热到 92℃，后换电热套加热时因固体物质抱团，加入 2ml 环丁矾 ，加热至 220℃时，溶液突然变澄清，温度迅速升高至240℃，继续反应 5min 后停止反应分析结果 :金刚烷胺 6.9g 二氯甲烷、浓硫酸、发烟硝酸、 氯化钠、乙酸乙酯 、 尿素、环丁矾 生产方法二： 澳代金刚烷合成金刚烷胺（工业主要生产方式 ） 相关材 料 （分析纯）  将金刚烷研磨碎加入预先干燥好的烧瓶中，滴加 溴素 ，缓慢升温，控制温度，隔天滴加由 亚硫酸氢钠 配制成的 7%的溶液，得溴代金刚烷 13.7g，  将 l0g 溴代金刚烷与 4.5g 尿素 混合，直接加热到 180℃时，反应结束后，加入 浓盐酸过量使充分溶解，后加入过量的 氢氧化钠 ，使呈碱性，移入蒸馏罐，进行水蒸气蒸馏，后滤干得金刚烷胺 4.0g 溴素、亚硫酸氢钠、浓盐酸、氢氧化钠、尿素辅料： 四氯化碳、甲苯 2) 试剂用量： 目前国内金刚烷胺产量在 1200 吨以上，以生产方法一 为例，二氯甲烷 的需求量约为 2300 吨 。

3） 金刚烷胺原料生产公司： 公司 产品 普洛股份 金刚烷胺原料药占有率 50％ 东北制药总厂 金刚烷胺 原料 最早投产上市 浙江迪耳药业 金刚烷胺 原料 北京双鹤药业 北京赛科药业 吉林通化茂祥制药有限公司 浙江康裕制药有限公司 5、 盐酸阿比多尔 ： 主治甲型、乙型流感 1）生产盐酸阿比多尔用到的化学材料 生产方法简述 相关材料（ 分析纯）  由乙酰乙酸乙酯和甲胺反应得到 3．甲胺基一 2 一丁烯酸乙酯；  上步产物与对苯醌进行 Nenitzescu 反应得到 1， 2-二甲基 -5-羟基吲哚一 3 一羧酸乙酯；  用乙酰氯或乙酸酐酰化保护羟基得到产物，再用溴素者 NBS 溴化得到5-乙酰氧基 -6-溴 -2-溴甲基 -1-甲基 -1H-吲哚 -3 一羧酸乙酯；  第三步产物和苯硫酚在强碱条件下反应 脱去乙酰保护基得到最终产品 甲醛、二甲胺、乙酸、盐酸、丙酮、对苯醌、乙酰氯、乙酸酐酰、氢氧化钠 2） 国内 规模较大 生产厂家： 公司 产品 河北联合制药 最早获批 盐酸阿比多尔原料药 苏州长征 -欣凯公司 阿比多尔原料药及片剂 先声药业 分散片 石家庄四药 胶囊 、 干混悬剂 江苏涟水制药 颗粒剂 四川科伦新光医药有限公司 湖南华纳大药厂 干混悬剂 四川百利药业 太阳石（唐山）药业 6、 利巴韦林 ：主 治 ① 幼儿呼吸道合胞病毒肺炎。

② 甲型、乙型流感和副流感病毒感染 1） 生产利巴韦林用到的化学材料 生产方法 简 述 相关化学材料 备 注 肌苷法 该法是化学法中研究最为广泛的，其以肌苷为起始原料，经 酰化反应 制得四乙酰核糖；然后与 1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯（ TCM）熔融缩合，再经 氨 -甲醇溶液 氨解，得到目标产物 酰化反应 ：醋酐 -冰醋酸溶液 氨解 ： 氨 水 、 甲 醇 辅料 :催化剂 CaCl2/SnCl4 使用试剂要求为化学纯 核苷酸法 以核苷酸为起始原料，先经水解制得核苷，再经。