开发适用于干粉粒度分析的方法.doc

1 Mastersizer 2000 Application Note MRK524-01序言生产或使用干粉材料时，常常必须对其在干燥状态下的颗粒大小进行分析干法 分 析 为 那 些 可 溶 于 常 用 溶 剂 内 的 样 品 ，例如，一些药用活性成份提供了一种分析方法同时，它也为那些可能会因水合作用而影响到颗粒大小的物质，例如水泥或是一些作为食品添加剂使用的生物聚合物提供了一种分析途径本应用说明旨在为用户提供一些在制定用激光光衍射法测量干粉的标准操作程序（SOP）时的重要参数，这 些 参 数 均应作为方法开发的一部分考虑在内的干法测量看起来很容易实现，然而，必须注意，欲求达到可靠测量的目的，还必须考虑与样品有关的下列因素： 样品是指有某些物理特性的所要测量的粉剂 采样的代表性是指对被测物质所采的样品应该具有与整批产品相同的特征用 户 还 必 须 对 样 品 的 分 散 设 备 进 行 设 置 ，从而确保无论样品在团聚状态还是在良好分散状态，测量都可以获得能够真正反映干粉物理性质的可重现结果这需要对下列因素加以控制： 加样速度:将样品送入分散设备的分散区内时样品的加样速度 分散能量或是使样品在气流中发生解聚的气压。

 测量时间以 及 其 它 分 析 选 项 ，例如：遮光度触发和颗粒的光学特性在本文件中，我们假设用户已经熟悉激光衍射系统的基本操作本指南专门针对的是采用了 Scirocco 2000 干粉加样器的 Mastersizer 2000 系统然而， 这里所讲述的方法开发步骤，同样适用于其它马尔文仪器产品所采用的干粉加样系统选择样品在选择用于粒度分析的干法前，重要的是应该考虑到所要测量样品的特征分散的难易在干法测量中，样品的分散通过两个步骤实现首先，颗粒会被输送到压缩气流中随后，当气流通过文氏管时，它们会产生极大的加速度尽管在这一过程中所施加的剪应力已经提供了足够的能量，足以将较大的颗粒分散或解聚，它仍然无法将粘性物质分散开利用干法测量微小颗粒相当困难，这是因为当粒度小于 5 微米时，颗粒间的引力将变得非常大在这些情况下，湿法分析就成为可以确保获得有效的颗粒分散结果的唯一方法粉剂的脆性干粉加样器中所采用的分散方法与空气喷射研磨机中所采用的方法类似颗粒间的碰撞以及颗粒与分散设备内壁间的碰撞都会有助于颗粒的分散然而，这些过程同样也会造成颗粒的破碎这种情况常常会发生在颗粒形状类似于针状的制药材料对于这些物质来说，不可能获得有效的分散结果而不弄碎颗粒。

在这些情况下，应首选湿法分析样品的毒性在干法测量过程中，所要测量的干粉会被 夹 带 在 气 流 中 ， 通 过 激 光 衍 射 测 量 区 ，随后被收集到一个真空除尘系统内Mastersizer 2000 的 Scirocco 2000 干粉系 统采用在操作时始终处于较弱负压的封闭测量室，有助于干粉的收集尽管真空除尘装置系统的过滤也是符合HEPA 要求的，然而，仍然可能会有少量物质泄漏到环境中，特别是在清理设备的过程中对于一些毒性物质或是活性极强的药用成份来说，这种情况可能是无法接受的对于这些物质来说，湿法分析将更容易控制样品泄漏样品的多少在干粉加样器中，样品在被真空除尘系统收集前只能被测量一次对于较少的样品而言，这一特点限制了光学系统所能收集到的数据量因此，尽管可以测量毫克数量的样品，但是所获得的测量结果的重现性可能并不好在这些情况下，采用湿分散法可以提高测量结果的重现性，因为这种方法可以使样品反复通过测量区，从而可以对相同样品进行多次测量同时还可以在采用湿法分析进行测量的过程中，不断优化样品的分散条件采样的代表性采用什么方式从散装产品中取样以进行分析，是粒度分析中最为重要的如果产品中存在较大的颗粒（>70 微米）， 采样方式就更为关键。

激光光衍射是一种基于体积的测量技术，因 此 ， 对 于 样品 中 较 大 颗 粒 数 量 的 细 微 变 化 非 常 敏 感 这是因为与小颗粒相比，大颗粒有更大的体积（一个大小为 100 微米的颗粒所占据的体积与 100 万个大小为 1 微米的颗粒所占据的体积相同，并因此而产生相同的衍射）如何控制采样的指导说明，我们会另行给出 〔1〕 如果对采样加以控制，就将很容易实现多次测量 结 果 间 的 重 现 性 而 达 到 ISO 激 光 衍 射测 量 技 术 标 准 ISO 13320-1 的 要 求 〔 2〕 ，（D 50 的重现性在 3％以内，而 D10 和开发适用于干粉粒度分析的方法2 Mastersizer 2000 Application Note MRK524-01D90 的重现性则为 5％以内）如果未对采样加以控制，那么各次测量结果之间的误差就可能会出现大于 20％的情况测量参数的选择在标准操作规程(SOP)开发过程中，重要的是要考虑分散设备的设置如何影响所测量到的颗粒大小这包括样品的加样速度和为达到分散效果所采用的气压值其它一些参数，例如总测量时间，也应该加以考虑控制样品的加样在干粉加样测量过程中，重要的是应确保向文氏管内的恒定加样量，并设置一个足够高的数值，以便产生出一个合理的测量遮光度。

使用的过高的遮光度数值可能会造成多重散射，进而得出偏小的颗粒度另一个事实是，文氏管系统内所产生的分散力不仅仅取决于气压，同时还取决于总的加样量,过高的或是不稳定的样品加样速度可能会使分散欠佳或是分散的不重现性，从而影响到粒度测量的准确性加样速度设置对于干粉加样器来说，测量遮光度是用于判断是否选择了正确加样速度的最佳指标对于自由流动颗粒或是较大颗粒的测量来说，应该将加样速度设置为可以提供 1％至 6％的遮光度这将能够确保获得良好的信噪比，从而得出可重现的结果对于细小颗粒或是粘性物质（例如水泥）来说，通常需要一个较低的遮光度，介于 0.5％至 3％之间这反映出了一个事实，即对于这些物质来说，在任何压力都需要施加最大的分散力，以 确 保 获 得 可 重 现 的 颗 粒 分 散 效 果 限制总的装样量能确保在文氏管系统内可以获得这一效果样品托盘的构型用户可以对 Scirocco 2000 的多用途干粉加样器托盘末端的控速门宽度进行设置，以便有助于控制加样的速度对所测量物质的流动情况进行检查，将有助于合理设置这一宽度如果所测的是自由流动材料,缩小加样器托盘控制门之间的缝隙将可能会有所帮助这将有助于避免加入到文氏管内太多的样品。

然而，如果测量的是粘性物质，这样做可能导致控制门被粘性物体阻塞在这种情况下，应该加大控制门间的缝隙并降低加样速度，以获得所需要的流速和遮光度对于 Scirocco 2000 的用户来说，除了多 用途样品托盘以外，还有其它一些更小或更大容积的托盘可供使用这些托盘具有固定的控制门宽度，可以更好地控制样品的流速当对细小颗粒进行测量时，这种托盘特别有用马尔文仪器干粉加样器的另一个特点是有一个可以放置在文氏管上的微孔篮可以将滚珠轴承放在这个微孔篮上，以平 抑 颗 粒 流 动 过 程 中 的 任 何 波 动 然 而 ，对于微粒干粉则不建议使用滚珠轴承，因 为 系 统 将 很 快 被 堵 塞 ， 并 且 难 以 清 洁 在这种情况下，应使用无滚珠轴承或是装有较大孔径微孔篮的系统重新进行测量，以获得稳定均匀的干粉流速理想状态是选择一个可以在整个测量过程中都能够获得稳定遮光度（无强烈波动）的流速遮光度设置在激光光衍射测量的过程中会使用遮光度域值设定，从而将样品遮光度过高或过低的数据排除在外软件内遮光度域值设定的正确与否是决定能否获得可重现结果的关键尽管可以做许多工作来确保在整个测量过程中有稳定的加样速度，但是，重要的是应确保可以将任何在预期测量范围之外所收集到的数据均排除在外。

尽管对于遮光度域值设定十分重要，但是不能将其用于校正不良的加样速度图 1 中给出了具体原因，图中表示出了遮光度域值如何在两种不同的测量环境中发挥作用图 1 中案例 A 的情况是，由于将遮光度域值下限设置得过高，因此造成测量的初始部分丢失当样品流速真正开始加快时，可以很清楚地看出，加样速度并没有得到正确的调节从而在测量结束前，遮光度迅速增大，超出所设置的范围由于不当的遮光度域值设置和错误的加样速度共同作用的结果，使 得 测量 结 果 仅 仅 有 不 足 1/3 的 样 品 被 测 量 到 这将会影响测量结果的准确性案 例 B 中 给 出 了 干 法 测 量 的 理 想 状 态 在测量的开始阶段，遮光度域值设定能够确保系统不会收集在极低遮光度下所出现的不良数据然而，加样速度会迅速进入到预期范围内，并在整个测量过程中的绝大多数时间内始终维持在这一范围内，直到样品浓度过低为止这样绝大多数样品都被测量到，从而确保了测量结果的准确性这同时也满足了ISO 13320-1 的要求：如果想要获得具 有代表性的结果，就必须对全部样品进行测量 样 品 流 动 但 是 没 有进 行 测 量 上 限 下 限 上 限 下 限 遮 蔽 时 间 图 1.在干粉测量过程中的遮光度控制.作用力与重力之比粘附状态颗粒大小（m）图 2. 颗粒粘附状态与颗粒大小之间的 函数关系曲线 〔3〕 。

3 Mastersizer 2000 Application Note MRK524-01气压选择在用激光光衍射法进行干粉测量的各种因素中，分散气压的影响可能是我们了解最少的一个方面然而，正如在 ISO 13320-1 中所指出的那样，如果没有对分散气压的影响进行研究，就无法判断是否真正达到了完全分散，同时也无法确定是否发生了颗粒破碎因此，作为SOP 开发的一部分，确定颗粒大小与气压之间的函数关系至关重要分散要求当样品内颗粒间所存在的粘着力被克服时，团块即可被分散当颗粒较大（> 10 微米）时，粘着力相当小 (图 2)，因此，只需要搅拌样品就可以达到分散的目的然而,当粒度小于 10 微米时，颗粒间的引力就会变得非常大，范围从10 微米时的 101 克至 0.1 微米时的105 克 因 此 ， 当 测 量 这 一 范 围 内 的 颗 粒时 ， 就需要施加相当大的作用力才能达到分散的目的干粉加样器在设计上与空气喷射研磨机相似通过文氏管的颗粒会受到与分散压力设置有关的剪切力的作用，而被强烈加速这种作用与颗粒间以及颗粒与内壁间的碰撞作用一起，帮助实现凝聚团块的分散实现满意的干法测量的关键在于施加足够大的压力，以达到颗粒分散的效果。

然而，当对易碎物质进行测量时必须特别注意，因为过高的分散压力可能会造成物质断裂或产品粉碎评估是否发生了分散或粉碎的唯一途径就是进行“压力滴定”也就是建立起颗粒大小与压力之间的函数关系，从而确定哪种设置最为合适应该通过将干法测量的结果与用分散良好湿法分析所获得的结果进行比较，来获得正确的压力选 择 (参 见 ISO 13320-1 的 6.2.3 部 分 )在任何情况下都存在这样一个事实，即干法测量所获得的粒度永远不可能小于用正确的湿法分散所获得结果这是因为当颗粒处于匀浆中时所受到的分散力作用要远远大于颗粒在气流内受到的剪切力作用测量时间当设置干法测量的 SOP 时，重要的是应确保干粉加样器托盘上的所有样品均被测量到这样，将确保不会由于样品输送到测量区内的方法产生任何采样误差 (参见 ISO 13320-1 的 6.2.3 部分) 大小/微米压力/巴图 3：对于铁粉样品的压力滴定图 4：在 4 巴气压所测量到的粒度分布与采用湿法分散获得的结果进行比较图 5：在 0 巴所测量到的粒度分布与采用湿法分散但没用超声所获得的结果进行比较正确选择遮光度域值能够确保测量所有的样品可以设置一个暂停时间，以便当遮蔽水平处于预期范围以下时，设备在终止测量前会稍等片刻。

这将有助于解决因加样不连续所引起的任何问题，以确保整批样品均会受到测量除此之外，最好在测量过。