研究分析国家评价性抽验酒石酸美托洛尔制剂质量情况.docx

研究分析国家评价性抽验酒石酸美托洛尔制剂质量情况美托洛尔是全球销量最大的β受体阻滞剂，为治疗高血压、心绞痛的首选药物[1,2]1985年原研企业阿斯利康生产的酒石酸美托洛尔片在中国获批上市，规格25、50和100mg，原国家食品药品监督管理总局(以下简称:原国家总局)发布的第十一批仿制药参比制剂目录[3]中地产化产品均被列为参比制剂国内剂型涉及胶囊剂、缓释片、控释片等，2018年第32号通告[4]中酒石酸美托洛尔片(规格25mg和50mg)被列为一致性评价可申请豁免人体BE品种本次评价性抽验涉及剂型为片剂、缓释片剂和控释片剂，通过现行的质量标准以及开展的探索性研究内容，综合评价市场在售的酒石酸美托洛尔制剂的质量现状，为药监部门提供监管参考依据同时通过评价结果的反馈，使国内生产企业对自身仿制产品有进一步地认识，能够更好地改进自身产品的质量，保证公众用药安全1、制剂的抽样及执行标准情况本次抽样样品总批次为281批，具体信息见表1，样品覆盖全国31个省(市、区)，抽样范围大，剂型广，涉及到药品生产、经营、使用各个环节，具有评价意义酒石酸美托洛尔原料和制剂的国内外药典收载[5,6,7,8,9,10,11]情况见表2。

表1抽样样品总体信息表表2酒石酸美托洛尔原料与制剂现行标准国内外药典收载情况表2、重点项目的法定检验结果分析依据法定检验标准检验，264批酒石酸美托洛尔片中有1批不合格，不合格项目为溶出度各剂型样品的检验合格率情况见表3综合各剂型的检验情况，重点对片剂的有关物质和溶出度进行分析2.1有关物质264批片剂样品均采用HPLC法进行有关物质检查，测定结果均符合规定各企业样品杂质I、单个最大未知杂质和总杂质结果箱线图如图1所示，仿制样品与原研样品的单个未知最大杂质量和总杂质量存在比较显著的差异，各仿制样品的总杂批间差异较大，尤其是企业B和企业J，总杂质量最高达0.35%虽然国内仿制样品与原研有一定的差异，但3个指标均远低于限度水平，整体结果良好表3各剂型样品检验的情况图1各生产企业杂质I、单个最大未知杂质和总杂质结果箱线图2.2溶出度264批片剂样品溶出度检查，采用桨法、UV法测定，限度为标示量的75%1批企业H样品溶出度结果为66%，结果不符合规定该批样品在整个溶出过程中未完全崩散，溶出终点(30min)取样时样品在篮中仍有较大片芯各企业样品溶出度结果复式箱线图(图2)表明，25mg规格的样品溶出度结果良好，50mg规格的样品中企业H和企业I样品的溶出度测定结果离散程度较大，该两家企业样品批间差异较大。

图2各生产企业样品溶出度复式箱线图3、探索性研究由于缓释片和控释片抽样样品数量较少，以下探索性研究主要针对片剂样品3.1片剂法定检验中发现的问题梳理3.1.1性状原研企业两规格样品均为刻痕片，企业A、企业G、企业J和企业H两规格样品均有刻痕，但企业I、企业B、企业C、企业D、企业E和企业F样品无刻痕FDA指出若参比制剂为刻痕片，仿制药建议与参比制剂保持一致的刻痕，一方面是考虑到患者在更换厂家时不用过多考虑与剂量有关的问题，另一方面，与参比制剂保持一致的刻痕，更有利于仿制企业竞争市场3.1.2平均片重企业C9批样品的平均片重、水分和含量测定结果图见图3，图中显示2批样品平均片重显著异于其余7批样品，此显著性差异表明该仿制企业生产这两批产品的处方量发生了明显改变，将结果上报中国食品药品检定研究院随后国家总局对企业C所在属地药品监督管理局下发了“关于对企业C酒石酸美托洛尔片生产情况进行调查处理的函”，提示该企业可能存在处方工艺不稳定风险图3企业C9批样品的平均片重、水分和含量测定图3.2法定检验数据总分析基于多指标数学建模的药物质量控制分析是借鉴了国外制药过程的多指标质量控制和多元统计过程控制的思路和方法[12,13,14]，采用化学计量学的手段，结合法定检验项目结果对各生产企业样品进行了多变量考察，结果见4。

图4酒石酸美托洛尔片(左:25mg规格，右:50mg规格)主检项目得分载荷结合图样品在主检项目综合结果上呈现出较为明显地相对聚集，聚类越紧密，则体现出该企业样品处方、生产工艺控制相对稳定原研阿斯利康两个规格样品结果聚类紧密，且集中在最内圈，显示其稳定的处方及生产工艺控制在对阿斯利康公司调研过程中，企业介绍一个产品在生产过程中如果Pp和Ppk>1.33，表明该产品整个处方生产工艺能力稳健，而酒石酸美托洛尔片这个品种的Pp和Ppk值均>2，该结果与上述的统计分析一致而国内生产企业样品结果均显示不同程度地离散，虽然法定检验结果仅发现企业H一批近效期的样品不合格，但从图中结果可以看出国内仿制企业对该、其产品的处方工艺过程控制还存在较大不稳定性3.3药学一致性评价研究2018年初原国家总局公布的第十一批参比制剂目录中公示原研阿斯利康地产化的酒石酸美托洛尔片(规格为25mg、50mg和100mg)均为参比制剂随后国家局第32号通告显示25和50mg规格片剂可申请豁免人体BE，即可采用药学方法评价一致性本次探索性研究重点是对照参比制剂对国内仿制产品进行药学一致性评价，拟从溶出曲线、杂质谱等方面考察药学部分一致性。

3.3.1溶出曲线考察本次国抽样品的溶出曲线测定以中国食品药品检定研究院公布的《酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂溶出曲线测定(草案)》[15]为方法依据，参照日本橙皮书中收载的酒石酸美托洛尔片溶出实验方法，同时在方法考察中采用法定标准中UV法测定，因空白辅料会对测定结果造成一定程度的干扰，因此采用专属性更好的HPLC法考察各企业样品在pH1.2氯化钠的盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线，按各不同介质进行汇总，结果见图5原研样品在各溶出介质中的曲线几乎一致，说明所用辅料对酸碱度、离子强度均不敏感，提示其产品在体内不同酸碱环境下均有相同的溶出抽样企业中5家企业样品与原研样品较一致，4家不仅与原研样品存在较大差异，其各自在3种介质中的曲线也存在较大差异，50mg规格曲线比较显示pH1.2氯化钠的盐酸溶液更具有区分力在pH1.2氯化钠的盐酸溶液中考察各企业各规格3批样品的溶出曲线，计算相似因子[16,17,18]，结果表明25mg规格片剂仿制样品企业中有6家与原研样品相似，3家与原研样品不相似;50mg规格片剂仿制企业中有2家与原研样品相似，3家与原研样品不相似，见表4。

图5酒石酸美托洛尔片在3种不同溶出介质中溶出曲线汇总采用视频跟踪考察溶出行为，原研的溶蚀型崩解设计是为避免血药浓度迅速上升，降低不良反应发生的风险各生产企业样品的视频动态图显示仿制产品溶出行为与原研样品基本一致，由此可见国内企业在剂型仿制时也考虑到了这一关键设计点将调研过程中征集到的6家企业的处方进行汇总比较，可以看出溶出的主要影响因素有:(1)处方中的崩解剂:原研采用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，且比例均在10%左右，溶出曲线与原研不相似的3家企业在处方中未使用崩解剂或比例很低;(2)制粒和干燥的工艺:与原研最为相似的企业A同原研都是采用流化床干燥，而其他采用传统烘箱干燥;此外，企业H处方中填充剂使用了糊精，且用量高达20%左右，糊精具有较强的粘结性，使用不当会造成片剂崩解或溶出迟缓3.3.2杂质谱的研究酒石酸美托洛尔各国药典的杂质控制比较见图6酒石酸美托洛尔和各杂质对照品的混合溶液总离子流图和色谱图见图7在此条件下美托洛尔与杂质D达不到基线分离，杂质B、D、G和杂质B(USP)在正、负离子模式下均未检测到其质谱信号，后续试验正在研究进行中表4各生产企业各规格样品的相似因子f2图6酒石酸美托洛尔各国药典的杂质控制图图7酒石酸美托洛尔片空白辅料和杂质对照品的混合溶液总离子流图(A)和色谱图(B)综合HPLC和HPLC-MS试验结果，7个已知杂质中除杂质E和杂质235均未检测到之外，其他杂质均不同程度地出现在样品中，其中杂质A、F和J几乎存在于各生产企业的样品中。

辅料不会引入杂质，酒石酸美托洛尔片中的杂质主要由原料药中带入，由此可见原料药质量是保证制剂质量的关键3.4稳定性初步研究3.4.1制剂过程稳定性初步评价对各生产企业发函征集法检样品相对应的原辅料，仅企业H先提供了3批酒石酸美托洛尔片样品相对应的原辅料，对样品进行有关物质测定，结果见表5结果初步表明制剂生产过程会引起有关物质增加，但增加的程度远低于限度范围，如果工艺控制适当，样品中的有关物质也可仅是微小改变，如企业H的170617批样品3.4.2长期试验对5家生产企业过期和临近效期的样品有关物质和含量进行测定，结果表明过效期和近效期样品杂质C和其他最大单个杂质量仍小于0.15%，总杂质量除了江苏美通样品以外其他4家生产企业均在0.3%以内，结果远低于限度要求，江苏美通4批样品总杂质量在0.45%以内，接近限度值，但未超限结果初步显示在接近药品实际贮存条件下，各生产企业样品在有效期内质量稳定企业B提供了长期试验考察数据，在温度为25℃，湿度为60%RH条件下放置36个月，样品的有关物质杂质C、溶出度和含量结果几无变化，有关物质总杂质由0.01%增加至0.28%，明显低于限度值表5对应辅料、原料及样品有关物质测定结果3.5其他与质量和疗效一致性评价相关项目的考察3.5.1酒石酸美托洛尔片硬度和直径考察结果采用sotax硬度自动测定仪对溶出曲线研究用样品进行硬度和直径测定，各生产企业样品的直径和硬度测定结果显示阿斯利康25mg规格样品的硬度在7～8Kp,50mg样品的硬度在5～6Kp。

企业B50mg规格样品硬度达到了8Kp以上，企业G两个规格样品硬度显著低于阿斯利康及其他企业样品，仅为2Kp片剂的硬度对主药的溶出速率具有一定的影响，硬度过大可能会造成崩解迟缓，进而影响溶出速率结合各生产企业样品的溶出曲线，从中发现硬度低的样品溶出速率不一定快，如企业G，硬度高的样品溶出速率不一定慢，如企业B因此，可以看出在一定范围内硬度不是影响酒石酸美托洛尔片溶出速率的关键因素3.5.2酒石酸美托洛尔原料的晶型分析结果采用粉末X-衍射法，对各生产企业提供的15批原料药晶型一致性进行考察，结果表明国内仿制样品所用原料与原研晶型一致4、发现的问题4.1质量标准存在的问题酒石酸美托洛尔片现行标准收载于ChP2015，项目设置比较完善，对本品的质控力总体较好，但溶出度项条件区分力不强，其紫外测定方法不能排除辅料干扰影响，难以控制产品质量的变化，可能会导致产品内在质量的误判4.2原辅料、处方与生产工艺、包装材料存在的问题酒石酸美托洛尔片体外溶出曲线结果显示，部分仿制企业产品与原研参比制剂曲线不相似，提示处方与生产工艺急需改进同时部分仿制企业产品溶出度结果显示有较大的批内批间差异，提示处方与生产工艺存在较大的不稳定性，直接影响疗效及不良反应率的发生。

企业D采用白色塑料瓶多剂量包装，密封性及取药后剩余样品的保存存在一定问题企业J50mg规格样品在取片过程中有裂片现象，当前产品硬度不满足使用4.3违规违法生产问题本次抽验发现企业C9批酒石酸美托洛尔片抽样样品中有两批平均片重具有明显差异，疑似有违规投料、擅自改变处方等问题4.4存在的其他问题4.4.1酒石酸美托洛尔片说明书主要存在问题:(1)阿斯利康片剂说明书中要求空腹服药，因饮食可增加血药浓度约为空腹时一倍，导致不良反应率上升，仿制药说明书中仅有3标明;(2)片剂最低使用剂量低至6.25mg，仅原研和部分企业样品为刻痕片4.4.2酒石酸美托洛尔缓释片缓释片的规格设计存在不合理性，如企业样品规格为25mg，说明书用法用量中治疗高血压。