治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究.ppt

治疗用生物制品上治疗用生物制品上市后市后CMCCMC变更和可比性研变更和可比性研究究目录目录n一、引言一、引言n二、基本原则二、基本原则n三、变更分类与管理三、变更分类与管理n四、可比性研究四、可比性研究n五、常见五、常见CMCCMC变更变更n六、结语六、结语一、引言一、引言n科学技术的不断进步科学技术的不断进步 如病毒去除过滤膜的要求如病毒去除过滤膜的要求n政策法规要求政策法规要求 如各国药典如各国药典CGMPCGMP，技术指导原则的升级，技术指导原则的升级n满足市场需求满足市场需求n工工艺艺变变更更贯贯穿穿生生物物制制品品研研发发的的整整个个周周期期，，包包括括上上市后各种类型的变更市后各种类型的变更n改进改进 变更变更 变更变更 改进改进n举例举例n细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响 电荷变异体（影响体内清除）电荷变异体（影响体内清除） 糖基化（改变糖基化（改变ADCCADCC活性，药代）活性，药代） 聚合物（免疫原性）聚合物（免疫原性） 宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）n由由于于药药品品上上市市后后的的变变更更可可能能影影响响到到药药品品质质量量与与用用药药安安全全，，为为控控制制风风险险，，药药品品注注册册管管理理办办法法要要求求，，一一些些变变更更事事项项需需经经申申请请批批准准后方可实施。

后方可实施n目目前前国国内内对对于于生生物物制制品品上上市市后后的的CMCCMC变变更更研研究究尚尚缺缺乏乏具具体体的的技技术术指指导导，，给给药药品品的的生生产产和监管带来了一些困难和监管带来了一些困难n变更后需做哪些研究？变更后需做哪些研究？n是否需要开展临床试验？是否需要开展临床试验？n…………二、基本原则二、基本原则n变更应遵循的基本原则变更应遵循的基本原则 以以提提高高产产品品的的安安全全性性和和有有效效性性为为基基本本出出发发点点，，以以提提高高或或至至少少不不改改变变最最初初国国家家批批准准产产品品安安全全性性和和有有效效性性的的基基础上进行相关改进础上进行相关改进n重点关注药品的质量重点关注药品的质量n风险控制和管理风险控制和管理n按法规要求进行申报按法规要求进行申报三、变更分类管理三、变更分类管理n按按照照可可能能对对产产品品安安全全性性，，有有效效性性和和质质量量可可控控性性产产生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：n美国美国FDAFDA将变更分三类将变更分三类 重大变更重大变更 一般变更一般变更 微小变更微小变更n欧盟将变更分为两类欧盟将变更分为两类 I I类变更（类变更（IAIA类微小变更，类微小变更，IBIB类微小变更）类微小变更） II II类重大变更类重大变更三、变更分类管理三、变更分类管理《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》国食药监注（国食药监注（20052005））493493号号n1.1.变变更更引引起起的的产产品品内内在在质质量量发发生生改改变变的的，，需需要要按按新新药药申申报报程程序序进进行行申申报报为为I I类类，，请请参参考考《《药药品品注注册册管管理理办办法》附件法》附件4 4药品补充申请注册事项及申报资料要求；药品补充申请注册事项及申报资料要求；n2.2.变变更更可可能能对对产产品品的的安安全全和和有有效效性性有有影影响响的的为为IIII类类，，需报需报SFDASFDA审批审批n3. 3. 一一般般不不影影响响产产品品安安全全性性和和有有效效性性的的为为IIIIII类类，，需需报报SFDASFDA备案。

备案三、变更分类管理三、变更分类管理n变更可划分为三类变更可划分为三类 I I类类变变更更：：属属于于重重大大变变更更，，需需要要通通过过系系列列的的研研究究工工作作证证明明变变更更对对产产品品的的安安全全性性、、有有效效性性和和质质量量可可控控性性没有产生负面影响没有产生负面影响 IIII类类变变更更：：属属于于中中度度变变更更，，需需要要相相应应的的研研究究研研究究工工作作证证明明变变更更对对产产品品的的安安全全性性、、有有效效性性和和质质量量可可控控性性不产生影响不产生影响 IIIIII类类变变更更：：属属于于微微小小变变更更，，对对产产品品的的安安全全性性、、有有效性和质量可控性基本不产生影响效性和质量可控性基本不产生影响四、可比性研究四、可比性研究n变更成功的关键变更成功的关键 可比性研究可比性研究n目标：目标： 通通过过收收集集和和评评价价相相关关数数据据，，以以确确定定改改变变是是否否对对药药品品的的质量，安全性和有效性产生不良影响质量，安全性和有效性产生不良影响n国外技术指南：国外技术指南：nComparability Comparability of of Biotechnological/Biological Biotechnological/Biological Products Products Subject Subject to to Changes Changes in in their their Manufacturing Process (ICH)Manufacturing Process (ICH)nFDA FDA Guidance Guidance Concerning Concerning Demonstration Demonstration of of Comparability Comparability of. of. Human Human Biological Biological Products, Products, Including Including Therapeutic Therapeutic Biotechnology-derived Biotechnology-derived Products (FDA)Products (FDA)n Guideline Guideline on on Comparability Comparability of of Biotechnology-Biotechnology-Derived Derived Medicinal Medicinal Products Products after after a a change change in in the the Manufacturing Manufacturing Process Process - - Non-Clinical Non-Clinical and and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)n可比性：可比性的确定可以基于一系列的可比性：可比性的确定可以基于一系列的质量分析实验，在有些情况下还包括非临质量分析实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据床和临床数据 如如生生产产者者能能够够仅仅通通过过分分析析实实验验即即可可确确保保可可比比性性，，无需进行改变后的非临床或临床实验无需进行改变后的非临床或临床实验 但但是是当当产产品品的的质质量量和和其其安安全全性性有有效效性性关关系系不不明明确确时时，，如如发发现现改改变变工工艺艺前前后后的的产产品品质质量量特特点点存存在在差差异异时时，，对比实验应结合质量、非临床和对比实验应结合质量、非临床和/ /或临床试验或临床试验（（ICH Q5EICH Q5E））n需证明：需证明： 证证明明可可比比性性并并不不需需要要意意味味着着产产品品的的质质量量特特点点在在变变更更前前后后是是完完全全等等同同的的，，但但它它们们应应该该是是高高度度相相似似的的，，并并且且现现有有的的知知识识足足以以预预期期该该产产品品在在质质量量特特征征方方面面的的差差异异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响ICH Q5EICH Q5E））药学可比性研究的考虑药学可比性研究的考虑n研究方法：研究方法： 应应获获得得变变更更前前后后的的质质量量数数据据，，结结合合所所有有采采集集的的数数据据，，如如常常规规批批分分析析，，中中间间控控制制，，工工艺艺验验证证/ /评评价价数数据据、、理化结构特征和稳定性理化结构特征和稳定性 将将得得到到的的结结果果和和预预先先定定义义的的可可接接受受的的标标准准相相比比较较，，以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性药学可比性研究的考虑药学可比性研究的考虑n研究工具研究工具 质质量量标标准准只只是是确确定定产产品品的的常常规规质质量量而而不不是是对对产产品品进进行行全全面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响药学可比性研究的考虑药学可比性研究的考虑n研究工具研究工具n历史数据收集历史数据收集n前瞻性的定义变更和验收标准前瞻性的定义变更和验收标准n工艺的可比性（产量、清除能力）工艺的可比性（产量、清除能力）n理化特征，生物学特征的一致性理化特征，生物学特征的一致性n质量对比分析（定性、定量标准限度）质量对比分析（定性、定量标准限度）n稳定性研究（强制破坏、加速和长期稳定性研究（强制破坏、加速和长期））稳定性研究稳定性研究n由由于于蛋蛋白白对对变变更更非非常常敏敏感感，，如如缓缓冲冲液液成成分分、、生生产产条条件件和和保保存存条条件件以以及及使使用用的的有有机机溶溶剂剂的的变变化化，，因因此此任任何何可可能能改改变变蛋蛋白白结结果果或或者者纯纯度度和和杂杂质质特特征征的的变变化化均均可可能能影影响响产产品品的的稳稳定定性性。

而而且且，，稳稳定性试验可以发现鉴定试验不能发现的细微差异定性试验可以发现鉴定试验不能发现的细微差异n加加速速和和强强制制降降解解稳稳定定性性试试验验是是确确定定降降解解情情况况和和对对变变更更前前后后的的产产品直接比较的有力工具，关注降解模式和降解率的可比性品直接比较的有力工具，关注降解模式和降解率的可比性n试试验验结结果果表表明明产产品品间间存存在在差差异异时时，，就就必必需需进进行行额额外外的的评评价价，，同同时时还还应应对对生生产产工工艺艺及及储储存存过过程程中中采采取取额额外外的的控控制制措措施施以以避避免免不不可预期的差异可预期的差异n应该进行恰当的试验以确定合适的保存条件和控制措施应该进行恰当的试验以确定合适的保存条件和控制措施五、常见的五、常见的CMCCMC变更变更n生产用细胞，表达载体生产用细胞，表达载体n菌毒种库菌毒种库n生产原材料生产原材料n生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）n质量分析方法质量分析方法/ /质控标准质控标准n有效期和储存条件有效期和储存条件n药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器变更n产地设备设施产地设备设施n…………n变更的风险级别及分类变更的风险级别及分类n由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示的该变更对产品安全、有效性的影响的该变更对产品安全、有效性的影响变更更项目目变更内容更内容参考分参考分类生生产细胞系表胞系表达达载体体NSO-CHONSO-CHO等等I I提高表达水平去除抗性基提高表达水平去除抗性基因因I I菌毒种子菌毒种子库原始种子原始种子库I I主代种子主代种子库IIII工作种子工作种子库IIIIII生生产原材料原材料原料或起始原材料原料或起始原材料I I培养基或主要成分培养基或主要成分IIII关关键原原辅料的来源料的来源IIII牛血清及胰牛血清及胰酶IIII变更（取消）更（取消）动物或其它物或其它高高风险材料材料I I（（IIIIII））其它其它　　变更更项目目变更内容更内容参考分参考分类生生产场地地变更更产地（原液、制地（原液、制剂））I/III/II生生产规模模I/III/II原液原液减少或增加工减少或增加工艺步步骤IIII生生产相关相关涉及病毒涉及病毒灭活方法活方法变更更I I培养工培养工艺参数参数IIII分离分离纯化方法化方法IIIIII取消抗生素物取消抗生素物质II/IIIII/III过程控制方法和程控制方法和标准（提高准（提高/ /完完善）善）II/IIIII/III原液效期原液效期II/IIIII/III变更更项目目变更内容更内容参考分参考分类半成品配制半成品配制防腐防腐剂IIII佐佐剂（新佐（新佐剂除外）除外）IIII赋形形剂IIII稳定定剂IIII稀稀释剂( (新稀新稀释剂) )III/IIIII/II处方方规格格主主药浓度不度不变（（变））II/III/I取消取消标准准I I提高降低提高降低标准准III/IIII/I原液、半成品原液、半成品和成品和成品检测增加新增加新检测项目目IIIIII改改变检测方法（已有方法（已有/ /新建）新建）III/IIIII/II根据国家根据国家药典修典修订IIIIII变更更项目目变更内容更内容参考分参考分类剂型型新增新增I I成品稀成品稀释液和液和稳定性定性效期效期I/III/II保存条件（保存条件（严格格/ /放放宽））III/IIII/I替替换增加供增加供货商（同型商（同型/ /非同非同型）型）I/III/II直接接触直接接触药品包品包材材冻干安剖瓶改西林瓶干安剖瓶改西林瓶IIII材材质类型型/ /尺寸改尺寸改变IIII给药装置改装置改变I I主要生主要生产设备消毒、消毒、冻干、分装、干、分装、发酵罐、酵罐、血液制品生血液制品生产离心机、离心机、压滤机机I I一般生一般生产设备同同类型型/ /不同不同类型型III/IIIII/II六、结语六、结语n变更应以提高产品的安全性和有效性为基本出发点变更应以提高产品的安全性和有效性为基本出发点n对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证，即进行可比性研究证，即进行可比性研究n可比性研究以质量研究为基础，可比性接受的标准不可比性研究以质量研究为基础，可比性接受的标准不等于产品放行的质量标准等于产品放行的质量标准n可比性研究可能包括临床前研究和可比性研究可能包括临床前研究和/ /或临床研究或临床研究n由于生物制品的复杂性，可比性研究设计及其结构评由于生物制品的复杂性，可比性研究设计及其结构评价对于业界和监管部门都存在挑战，评估时需谨慎。

价对于业界和监管部门都存在挑战，评估时需谨慎谢谢！。