2医疗器械生产环境控制.pdf

医疗器械生产环境控制以及风险评估上海市食品药品监督管理局上海市食品药品包装材料测试所洁净检测室徐敏凤2012-7-9 2内 容医疗器械生产质量管理规范（试行）洁净室（区）的设计与确认 -风险评估洁净室（区）的测试 /维护及验证2012-7-9 3医疗器械的质量管理规范 为了最大程度的降低污染，医疗器械生产企业首先要有整洁、卫生的生产环境环境不好不仅不能确保无菌医疗器械的质量，同时也会造成净化系统成本的增加 医疗器械生产企业的加工厂要选择在卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区建设如农村、城市远郊等，不宜选择在有严重空气污染的城市工业区特别是加工厂的周围不能有严重的空气和水等的污染源厂址还应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域考虑到厂区总平面布置的可能性以及厂区围墙或厂内绿化的阻尘作用等因素，洁净厂房与主要交通干道之间的距离不宜小于 50米2012-7-9 4厂区内的环境 厂区的地面、路面及运输等不要对无菌医疗器械的生产造成污染厂区内主要道路要宽畅，路面平整，并选择不易起尘的材料建造。

厂区的布局要合理，行政区、生活区和辅助区不能对生产区有不良影响，人流、物流设置合理 洁净室（区）周围要清洁、整齐要尽量减少露土面积，扩大绿地面积因为绿化有良好的吸尘、阻尘作用，且绿化宜以种植草坪为主，种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的林木，宜种植枝叶茂盛的常绿树种，但不宜种花和产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种2012-7-9 5洁净级别的设置 医疗器械生产洁净室（区）的洁净度等级，按洁净室（区）空气中的含尘浓度和含菌量，分为四个等级： 100级、 10， 000级、 100， 000级、 300，000级洁净度级别 尘埃最大允许数，个 /m3 微生物最大允许数≥0.5µm ≥5µm 沉降菌数，CFU/皿浮游菌数，CFU/m3100级10， 000级100， 000级300， 000级3， 500350， 0003， 500， 00010， 500，00002， 00020， 00060， 0001310155100500—2012-7-9 6Introduction of GMP (Rev.2010)-Chinese GMP(Rev.2010） —No.79 of Ministry of health the people’s republic of china Issuance: Feb,12,2011 Implement: Mar,1,2011 The revised work was started by September,2006 and finished by the end of 2010 卫生部 79号令 发布于 2011年 2月 12日 实施 2011年 3月 1日 历时 5年修订2012-7-9 7Objective of GMP (Rev.2010)-Chinese 1， Ensure drug quality safety, promote pharmaceutical economy structure adjustment and production advancement. 2， Enhance GMP and drug enrollment and its relation to the on-shelf supervision and it should meet the requirements of the law. 3， The requirements of the foreign trade, multinational enterprises annex and purchase, drug production sale promotion. 1，确保药品质量安全，促进医药经济结构调整和产业升级 2，强化了 GMP与药品注册和上市后监管的联系，与法规要求相匹配 3，对外贸易，跨国兼并，收购和医药产品的销售的需要2012-7-9 8Reference of GMP (Rev.2010)-Chinese EU－ CGMP（构架和大部分内容） ICH－ Q7A（原料药附录） WHO－ GMP（原则和理念） FDA－ CGMP（检查和指导） ISPE和 PDA（细节）2012-7-9 9 9CGMP C” = currentdynamic and evolve over time “GMP” = Good Manufacturing Practices Minimal standards Not “best” practices unless “best” is, in fact, current minimal. C ” = 现行的，动态且与时俱进 “ GMP” = 药品生产质量管理规范 最低标准 不是 “ 最佳 ” ，除非目前最低标准即是 “ 最佳 ” 水平2012-7-9 10GMP核心 1，质量是设计出来的； 2， GMP就是对细节的 “ 挑剔 ” ； 3，应关注发现潜在风险； 4，质量体系管理和持续改进2012-7-9 11Shanghai training 4/8/2010 11D= 设计M= 维护日常“无菌保证”无菌生产时需要介质灌装试验无菌生产线D/M偏差处理/环境趋势控制消毒程序／操作QA/QC厂房设施D/M流程•人流•物流•布局人员空调净化系统 /公用系统2012-7-9 12空气过滤和送风系统 空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。

 各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤独立的洁净车间应采用集中式中央净化空气调节系统 空气净化调节系统设计时应合理合理布置送风口和回风口凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组 送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反 回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区） 初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾于后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换2012-7-9 13气流组织 洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在其空气流正对的下风侧应使洁净室（区）气流流向单一 非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回风口产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比较差 回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应低于工作台面。

 洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路2012-7-9 14工艺布局 工艺流程和洁净度 器具清洗 洁具 中间存放 物料传递 压差梯度 正文－工艺布局 0426.doc2012-7-9 15HVAC的布局原则 洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的好的设计的样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗天花板和 HEPA过滤器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染洁净房间而且应该不含有不必要的装置和固定设备，物料 处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门一致认为，地漏不应该出现在无菌房间内 如果可行，设备应该被设计能够灭菌为了改善灭菌，安装简单应该也是重要的考量关于洁净房间的环境的设备设计的影响也应涉及积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免在严格区域，设备不应该阻隔气流 改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响2012-7-9 16HVAC的布局原则 房间完整性很关键时 ， 应最小化设备与建筑材料 /涂料的接触面 。

当不能避免时 ， 设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备 ， 以方面设备在密封房间内安装 ， 清洁和保养  如可能 ， 功能分布和管道应位于洁净室外 ， 设置在邻近独立多样房内以便于保养维修  设备可交换性也应和日常 /长期保养 /替换问题一起被说明 ， 如可能应将接触要求也加入设计中 2012-7-9 17HVAC的布局原则 建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明  HVAC产生的气流模式应与设备布局比较 ， 确保不符合要求的乱流或死角在关键区内不存在 ， 且气流应位于产品接触面可能被污染的区域  隔断－隔离技术的采用会严重影响隔断－隔离装置内物流以及人员的接近 在无菌中心区应避免平坦表面 ， 以防止对层流造成不必要的干扰  无菌加工区不允许有水槽2012-7-9 18生产环境的污染 与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有 4种： A：自身污染－－由于患者或工作人员自身带菌而污染 B：接触污染－－由于和非完全无菌的用具 ， 器械和人的接触而污染 C：空气污染－－由于空气中所含细菌的沉降 、附着或被吸入而污染 D：其他污染－－由于昆虫等其他因素而污染 细菌还可能产生毒性物质 、 色素等代谢产物2012-7-9 19污染源污染类型 示例 来源：（举例）处理方法：（举例）非活性（粒子）－金属斑点－服装纤维－设备－员工服装－外界空气－水供应－浮游粒子通过 HEPA过滤－接触地方清洗和灭菌－水纯化系统活性（微生物）－细菌－发酵菌－人员－水－外界空气－设备，工具－辅料，原料药－限制无菌核心干扰－浮游粒子通过 HEPA过滤－液体无菌过滤（ 0.2um）－组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素（通常和浮游细菌不相关）－来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣－暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者容器 /密封装置－热苛性钠溶液－高温（＞ 200℃ ）根据时间决定2012-7-9 20空气净化的主要过程 空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度 ， 由于细菌都会依附在微粒上 ， 微粒过滤同时也滤掉了细菌； 二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染 ， 由送风口送入洁净空气 ， 使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路 ， 在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合 ， 再经过进一步过滤后又进入室内 ， 通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上 ， 这个水平就应该低于相应的洁净度级别； 三是通过调整 ， 使不同级别洁净室室内的空气静压大于 5帕 （ 包括与非洁净区 ） ， 与室外大气大于 10帕 ， 防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内 。

2012-7-9 21嵌套生产区（壳式屏障系统）2012-7-9 22生产流程图2012-7-9 23洁净室的概念 洁净室不仅仅限于 “ 洁净 ” ， 而是一个对换气次数 、 静压差 、 温度 、 湿度 、 照度等都有要求的综合体  洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供人活动的空间 ， 其功能是控制微粒的污染  对于洁净室的质量来说 ， 设计 、 施工和运行管理各占三分之一 2012-7-9 24关于换气次数 -设计 6～ 20次 。