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2022肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展(全文)摘要多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome , PCOS )是一种多因素导 致的内分泌及代谢疾病，常伴有胰岛素抵抗、月经周期紊乱和生育障碍等 病症,占无排卵性不孕症的75%O目前多项临床研究证实,肌醇可以改善 PCOS患者内分泌及代谢情况，改善高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠 结局，且以肌肉肌醇：D-手性肌醇为40 : 1的比例治疗效果最正确另外， 以肌醇为基础的联合用药对PCOS患者也有一定的治疗效果如二甲双服、 枸椽酸氯米芬及口服避孕药等与肌醇的联合用药此外，针对PCOS患者 肌醇耐受的问题，也有研究进行了探索，本文就此展开综述关键词】多囊卵巢综合征；不孕症；肌醇；联合用药；妊娠结局多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome , PCOS )是一种多因素导 致的内分泌性疾病，可引起代谢功能障碍、月经周期紊乱和生育障碍,影 响着7%〜14%的育龄期女性[1 ],临床主要表现为慢性无排卵，稀发排 卵，甚至闭经；座疮、多毛、高雄激素血症；超声提示多囊卵巢[2 ],常 伴有肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高促黄体生成素(luteinizing hormone , LH )血症[3 ],约占无排卵性不孕症的75% ,成为不孕的一 个重要因素。

目前认为，造成PCOS患者不孕的原因有以下两点：①PCOS 目前肌醇联合CC具体作用机制尚不清楚，肌醇也可改善体内FSH和LH 水平,诱发排卵，两者可能存在协同作用,但仍需进一步研究3. 肌醇联合褪黑素：肌醇联合褪黑素治疗可协同改善PCOS患者胚胎质 量目前研究说明褪黑素可诱导LH和孕激素的产生，促进黄体化和排卵［48-49 L褪黑素是一种强大的自由基清除剂和广谱抗氧化剂，尽管对卵 巢的作用不是特异性的,但是其可以灭活排卵过程中卵泡液中产生并释放 的大量活性物质，降低氧化应激对卵母细胞的影响［48,50-51 L同时, 肌醇可以改善PCOS患者的胰岛素抵抗，降低雄激素水平，改善卵母细胞 及胚胎质量,褪黑素和肌醇都是体外受精阳性结果的有效预测因子，两者 具有协同作用在一项随机、对照、双盲试验中,研究者将526名PCOS 患者分为三组，分别是对照组（叶酸400 pg X联合用药组（肌醇4000 mg+褪黑素3 mg +叶酸400的，qd X肌醇组（肌醇4000 mg+叶酸 400 pg , qd ）,治疗从周期第1日开始，一直持续到胚胎移植后第14日， 肌醇和褪黑素显示出协同增强卵母细胞和胚胎质量的作用［52 14. 肌醇联合口服避孕药：口服避孕药作为一种调节PCOS患者月经周期 的药物，已经成为长期治疗PCOS的传统疗法，以提供子宫内膜保护，调 节月经，改善皮肤异常，减少雄激素的生产［53 L雌激素和孕激素可以 抑制LH释放和雄激素产生,并且雌激素可以增加肝脏性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin , SHBG ）的合成，降低循环中游离雄 激素水平，促进雄激素受体周围阻滞［54 1肌醇为FSH的第二信使，可 以调节葡萄糖摄取，改善胰岛素信号转导，增强IP3依赖性钙释放，稳定 细胞骨架，干扰卵巢和肾上腺雄激素的合成［41 ］,两者合并使用可以显 著降低PCOS患者体内雄激素水平,诱发排卵。

一项前瞻性临床研究显示 肌醇联合口服避孕药可以明显降低胰岛素水平及雄激素水平,改善血脂水 平，更有效地控制了患者的内分泌及代谢情况［55 L —项meta分析结 果显示，肌醇联合口服避孕药可以更有效地改善PCOS患者的内分泌及代 谢情况,但仍需进一步研究来确定最正确的持续时间和对长期代谢结果的影 响［56 ［因此，包括肌醇和口服避孕药的综合治疗是PCOS患者长期治 疗的良好选择5. 肌醇联合其他药物:葡甘露聚糖是一种天然水溶性纤维，有研究显示其 联合肌醇治疗胰岛素抵抗的PCOS患者更有利于降低血糖、胰岛素水平 另外,基于代谢组学分析说明，葡甘露聚糖可增强PCOS患者对肌肉肌醇 和DCI的吸收［57 L此夕卜，莫那高林,一种他汀类的药物，能够降低雄 激素水平，促进PCOS患者恢复排卵，并且其具有抗氧化作用，可以进一 步控制细胞增殖和改善排卵功能［58 L因此,肌醇与莫那高林联用，可 以更有效地改善PCOS患者血脂情况,降低患者雄激素水平，减少药物不 良反响,促进PCOS患者排卵［59 L四.肌醇耐受患者的治疗策略当然并非所有PCOS患者对肌肉肌醇敏感，有局部患者在治疗过程中出现 一定程度的肌醇耐药表现［46 L肌醇的吸收主要是在肠道中进行，肌肉 肌醇吸收减少可能是与DCI竞争或者其他转运体竞争分子(如葡萄糖)对 转运机制干扰导致的，当竞争分子对转运体亲和力或者浓度高于肌肉肌醇 时，将会拮抗肌肉肌醇转运，减少肌肉肌醇的吸收［60 L，肌醇协 同转运蛋白SMIT2是唯一的位于十二指肠和空肠的肌肉肌醇转运体。

由于DCI的Km低于肌肉肌醇，SMIT2对DCI转运有优势，为防止肌肉 肌醇吸收减少，确定适当的肌肉肌醇/DCI是治疗的关键，如上所述,肌肉 肌B/DCI比率为40 : 1是最正确治疗剂量［61-62Lce乳白蛋白能够显著提高肌肉肌醇肠道吸收和生物利用度［63 L最近的 一项前瞻性临床研究显示，肌肉肌醇联合a ■乳白蛋白对肌肉肌醇耐药的 PCOS患者具有良好的临床效益，研究者纳入37例符合条件的无排卵性 PCOS患者，予肌肉肌醇(2 g , bid ) 口服治疗，持续3个月研究显示, 在肌肉肌醇治疗后23例(62% )排卵,14例(38% ) PCOS患者对肌肉 肌醇耐药且不排卵然后给予肌肉肌醇耐药患者每日接受相同量的肌肉肌 醇+50 mg a-乳白蛋白,bid ,持续3个月结果说明,联合用药后,有 12例(86% )患者出现排卵，其肌肉肌醇血浆水平明显增高,总胆固醇、 甘油三酯、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和SHBG明显改善，雄烯二 酮也有下降［64 L因此,a■乳白蛋白与肌醇联合用药可以克服肌醇应用 的局限性，为患者带来更大的临床效益五.结论与展望 综上所述，目前多数研究支持肌肉肌醇与DCI以40 : 1的剂量联合使用是 最有效的治疗方案，此浓度与正常健康女性体内血清浓度相似，可以改善 PCOS导致不孕患者胰岛素抵抗、高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠结 局等情况。

但也有局部研究说明高DCI剂量对PCOS患者妊娠结局可能发 挥正向促进作用基于DCI高浓度可能会对卵巢产生不利影响,不推荐单 独DCI的临床应用此夕卜,肌醇可以增强二甲双肌、枸榛酸氯米芬、口服 避孕药、莫那高林对PCOS患者的治疗作用，肌醇联合褪黑素或葡甘露聚 糖可以增强肌醇的治疗效果，拓宽了肌醇的临床应用范围对于肌醇耐药 的PCOS患者，a-乳白蛋白可以促进肌醇吸收,减少肌醇耐药，克服了肌 醇临床应用的局限性为PCOS导致不孕患者的治疗带来更大的临床效益 由于肌醇应用于PCOS不孕患者的方案和疗效上仍存在一定争议,因此尚 有待于设计完善的大样本、多中心随机对照试验研究进一步确定患者体内LH异常分泌和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone , FSH )降低，诱发雄激素异常升高和胰岛素抵抗，卵泡过早发育停止甚至 停止排卵［4-5］;②高LH分泌的持续作用促进卵巢间质血管增生,卵巢 间质血流增加，氧代谢增强和活性氧产生增多，从而引起氧化应激，对卵 母细胞成熟、受精、胚胎发育及妊娠过程产生不利影响［6-7 1目前PCOS无有效的治愈方案,以生活方式调整和对症治疗为主。

口服避 孕药可调整PCOS患者月经周期，来曲哩或枸梅酸氯米芬是PCOS患者促 排卵的一线药物，二甲双腮是胰岛素抵抗PCOS患者长期药物治疗的首选 药［8-9 L近年来多项研究说明,肌醇对PCOS患者有良好的治疗效果, 其作为胰岛素增敏剂可以改善PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症,进 而改善PCOS患者的内分泌及代谢情况，促进PCOS患者卵母细胞成熟， 改善胚胎质量等［8,10 L因此，本文对肌醇及其在PCOS不孕患者中具 体应用的相关研究进展进行综述一. 肌醇的生理作用和对PCOS患者的作用机制肌醇是六羟基环己烷，广泛分布于哺乳动物组织和细胞［11 ］,以游离形 式存在于细胞内或作为磷脂或肌醇磷酸衍生物的结合成分(如三磷酸肌醇 等)存在于质膜中对细胞生长、生存及胰岛素及FSH激素活动等至关重 要［2,12 L肌醇多从食物中摄取，经肠道吸收，最终由肾脏排泄［13L 肌醇有9种异构体，最常见的是肌肉肌醇和D-手性肌醇 (D-chiro-inositol , DCI \在人体中，肌肉肌醇可以被转化为肌肉肌醇 磷酸聚糖(inositolphosphoglycan JPG ), DQ可以被转化为 DCI-IPG , 肌肉肌醇・IPG和DCI-IPG都是参与胰岛素信号转导的第二信使,肌肉肌 醇-IPG主要调节葡萄糖转运蛋白的激活和葡萄糖利用,而DCI-IPG参与 糖原合成［14-16 1 Baillargeon等［17 ］研究显示PCOS患者血清DCI 水平降低，DCI-IPG生成减少，DCI-IPG胰岛素第二信使缺陷可能导致胰 岛素信号转导障碍,进而引起胰岛素抵抗。

正常生理条件下，体内肌肉肌醇与DCI的浓度呈现动态平衡的关系，血浆 中肌肉肌醇/DCI为40 ： 1 ,卵泡液中为100： 1 r肌肉肌醇可以通过 NAD+/NADH依赖性差向异构酶酶促转化为DCIe肌肉肌醇主要存在于 卵巢组织中,但PCOS患者卵泡液中DCI含量增高,肌肉肌醇浓度降低， 肌肉肌醇与DCI在卵巢组织中比例失衡在高胰岛素血症刺激下，PCOS 患者卵巢组织中NAD+/NADH依赖性差向异构酶活性异常,导致DCI 产生过多和肌肉肌醇消耗性衰竭，进而导致卵泡液中肌肉肌醇低浓度与 DCI高浓度,DCI被认为是一种芳香化酶抑制剂，芳香化酶是一种参与雄 激素向雌激素转化的酶,因此,卵巢中过量的DCI抑制雄激素向雌激素转 化，从而造成雄激素堆积，影响卵泡发育、成熟及卵子质量［10,16, 18-19 L目前有研究者认为，PCOS的发生与氧化应激增加有关研究显示，PCOS 患者高血糖状态会增加外周血白细胞产生活性氧,引起炎症反响，诱发胰 岛素抵抗和高雄激素血症［20-21 L PCOS患者存在红细胞膜改变引起的 全身炎病症态和全身的氧化还原损伤，而肌醇可以增强胰岛素的活性,从 而改善PCOS患者氧化应激异常情况［22 L另外，PCOS患者体内LH 水平升高与血管内皮相关生长因子(vascular endothelium-associated growth factor z VEGF )及胰岛素样生长因子T ( insulin-like growth factor-1 , IGF-1 )相关，高LH水平促进PCOS患者基质血管增生，促进 卵巢间质细胞氧代谢和活性氧的产生。

肌肉肌醇可以降低LH及雄激素水 平和胰岛素抵抗，从而降低PCOS患者卵巢间质血管的形成［71因此， 肌醇可以通过抑制卵巢间质血管的形成减少氧代谢异常造成的氧化应激 损伤，对PCOS患者具有良好的治疗作用二. 肌醇对PCOS不孕患者的作用肌肉肌醇：肌醇能够改善PCOS患者的妊娠结局研究显示,不孕的 PCOS患者口服补充肌肉肌醇(2000 mg , bid ) 2~3个月可以改善其内 分泌及代谢情况，缩短促排卵的时间,减少FSH扳机使用量，促进卵子成 熟，提高受精率，改善卵子和胚胎质量［23 L 一项囊括1019名PCOS 患者的meta分析结果显示，补充肌肉肌醇可以明显改善卵母细胞质量(OR=2.205 1 , 95%CI=0.826 0〜5.886 8 X 胚胎质量(ORE.623 1 , 95% CI=0.392 6-6.709 7 )，并提高妊娠率(0R= 1.283 2 ,95% C。