生物医学探究中动物模型2-正式.ppt

第九章 生物医学研究中的 动物模型,第一节 动物模型的意义和优越性 生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入探讨其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应该在病人身上进行可以通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生命的奥秘人类疾病的动物模型是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和相关材料 长久以来人们发现，以人本身作为实验对象来推动医学的发展是困难的，临床所积累的经验不仅在时间和空间上存在着局限性，许多实验在道义上和方法学上还受到种种限制而动物模型的吸引力就在于它克服了这些不足点，其在生物医学研究中所起到的独特作用，正受到越来越多的科技工作者的重视动物模型的优越性主要表现在以下几方面： （一）避免了人体实验所带来的危害： 临床上对外伤、中毒、肿瘤病因等研究是有一定困难的，甚至是不可能的，如急性和慢性呼吸系统疾病研究时很难重复环境污染的作用辐射对机体的损伤也不可能在人身上反复实验而动物可以作为人类的替难者，在人为设计的实验条件下反复观察和研究因此，应用动物模型，除了能克服在人类研究中经常会遇到的伦理和社会限制外，还容许采用某些不能应用于人类的方法学途径，甚至为了研究需要可以损伤动物组织、器官或处死动物。

二）临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来： 临床上平时很难收集到放射病、毒气中毒、烈性传染病等病人，而实验室可以根据研究目的要求随时采用实验性诱发的方法在动物身上复制出来三）可以克服人类某些疾病潜伏期长，病程长和发病率低的缺点： 一般遗传性、免疫性、代谢性和内分泌等疾病在临床上发病率很低，例如急性白血病的发病率较低，研究人员可以有意识地提高其在动物种群的中发生频率，从而推进研究同样的途径已成功地应用于其他疾病的研究，如血友病、周期性中性白细胞减少症和自身免疫介导性疾病等临床上某些疾病潜伏期很长，很难进行研究，如肿瘤、慢性气管炎、肺心病、高血压等疾病，这些疾病发生发展很缓慢，有的可能要几年、十几年、甚至几十年有些致病因素需要隔代或者几代才能显示出来，人类的寿命期相对来说是很长的，但一个科学家很难有幸进行三代以上的观察，而许多动物由于生命的周期很短，在实验室观察几十代是容易的，如果使用微生物甚至可以观察几百代四）可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性： 一般说来，临床上很多疾病是十分复杂的，各种因素均起作用，患有心脏病的病人，可能同时又患有肺脏疾病或肾脏疾病等其他疾病，即使疾病完全相同的病人，因病人的年龄、性别、体质、遗传等各不相同，对疾病的发生发展均有影响。

采用动物来复制疾病模型，可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、活动性、健康状态、甚至遗传和微生物等方面严加控制的各种等级的标准实验动物，用单一的病因作用复制成各种疾病温度、湿度、光照、噪音、饲料等实验条件也可以严格控制无论营养学、肿瘤学和环境卫生学等方面，同一时期内很难在人身上取得一定数量的定性疾病材料动物模型不仅在群体的数量上容易得到满足，而且可以通过投服一定剂量的药物或移植一定数量的肿瘤等方式，限定可变性，取得条件一致的模型材料五）样品易得，分析实验简化： 动物模型作为人类疾病的“缩影”，便于研究者按实验目的需要随时采取各种样品，甚至及时处死动物收集样本，这在临床是难以办到的实验动物向小型化的发展趋势更有利于实验者的日常管理和实验操作六）有助于更全面地认识疾病的本质： 临床研究未免带有一定的局限性已知很多病原体除人以外也能引起多种动物感染，其表现可能各有特点通过对人畜共患病的比较研究，可以充分认识同一病原体（或病因）对不同机体带来的各种损害因此对该疾病有更全面系统的了解动物疾病模型的另一个富有成效的用途，在于能够细致地观察环境或遗传因素对疾病发生发展的影响，这在临床上是办不到的，对于全面地认识疾病本质有重要意义。

因此利用动物疾病模型来研究人类疾病，可以进行一些平时不易见到，而且不便于在病人身上实验的各种人类疾病的研究同时还可克服人类疾病发生发展缓慢，潜伏期长，发病原因多样，经常伴有各种其它疾病等因素的干扰可以用单一的病因，在短时间内复制出典型的动物疾病模型，对于研究人类各种疾病的发生、发展规律和防治疾病疗效的机理等是极为重要的手段和工具第二节 动物模型的分类,一、按产生原因分类 （一）自发性动物模型（Spontaneous Animal Models） 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病如无胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾小鼠和青光眼兔等它们为生物医学研究提供了许多有价值的动物模型近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异 很多自发性动物模型在研究人类疾病时具有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各种自发性肿瘤，山羊的家族性甲状腺肿等利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。

因此，近年来十分重视对自发的动物疾病模型的开发，有的学者甚至对狗、猫的疾病进行大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的在这方面小鼠和大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得最多这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多二）诱发性或实验性动物模型： 实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的、生物的及复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢、形态结构方面的变化或使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件，使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛选研究工作所首选但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其不足，发挥其特点施新猷主编“医学动物实验方法” 、郭鹞编“人类疾病的动物模型” ，可供参考。

另外也可在一些药理实验方法学专著中找到，特别是那些容易复制、已经成为定型的（或所谓经典的）模型、可供筛选药物之用的动物模型，这类书中均有介绍疾病动物模型的复制方法还可在美国《医学索引》（Index Medicus）中的“动物疾病模型”（Disease Model,Animal）主题之下找到必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点事实上很多疾病可用不同方式获得例如已知有不少自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型值得注意的是它们在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点三）抗疾病型动物模型： 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力如哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，可用来研究血吸虫病的发病机理和抗病机理研究四）生物医学动物模型： 是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来，被供作镰刀形红细胞贫血的研究 但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较二、按系统范围分类 （一）疾病的基本病理过程动物模型 这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。

致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形态结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸硷平衡障碍等，我们称之为疾病的基本病理过程二）各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物模型如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型三、按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株等疾病的动物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病的常用手段四、按中医药体系分类： 根据中医证的分类，动物模型可分为阴虚、阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型，厥脱证动物模型等 按中医理论分类：人类疾病的动物模型包括解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿、温里药、止血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血化淤药等动物模型第三节 动物模型的设计原则和注意事项,一、设计原则 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。

常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则一）相似性 在动物身上复制人类疾病模型目的在于从中找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律外推法（Extrapolation）要冒风险，因为动物与人到底不是一种生物例如在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之也然因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好例如： 大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型； 老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型； 自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进例如结扎兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜炎不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。

如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之也然例如，动物内毒性性休克（单纯给动物静脉输入细菌及其毒素所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休克就不完全一样，因此对动物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能被临床医生所采用现在有人改向结扎胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克的模型，认为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相似为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检查例如有人检查了动脉压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pH、动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血法造成的休克模型与临床出血性休克十分相似，因此认为这些方法复制的模型是一种较理想的模型二）重复性 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化要求又如用狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露心脏的剖胸手术，,但。