医药化工产品的研发和放大.ppt

医药化工产品的研发医药化工产品的研发和放大生产和放大生产 2010年4月目 录¨化学开发和放大介绍¨合成路线的发现和选择¨化学工艺的成本计算¨开发和优化研究的方法¨放大的计划工作一、化学开发和放大介绍1、化学开发特点¨创新，但以市场为导向¨变得更加复杂（手性、纯度、注册法规、环境保护）¨对于新思想的商业化至关重要！2、工艺研究过程¨新合成路线的研究（含初始优化，产率提高）¨优化研究（精细调节，路线和中间体细微改变，廉价环保的原料、收率提高、采用统计学方法）¨单元操作简化（含后处理），三废最小化，循环利用¨中试放大（首批工业试验）¨生产转化3、新产品中试一般流程（以合成sulphamethazine的4步的反应为例）¨第一周：文献调查，订购原材料¨第二周：实验室评价第一步反应¨第三周：实验室评价第二步反应¨第四周：第1步反应安全测试，工业试验评价第1步反应，第2步反应安全测试，实验室评价第3步反应¨第5周：第1步工业化，工业试验评价第2步反应，第3步反应安全测试，实验室评价第4步反应¨第6周：第2步工业化，工业试验评价第3步反应，第4步反应安全测试¨第7周：第3步工业化，工业试验评价第4步反应¨第8周：第4步工业化4、理想的合成¨安全¨简单¨原料来源可靠¨一步反应¨环保¨100%产率¨经济¨资源配置有效¨稳健¨高效的产量¨最小的生产占地5、工艺管理人员的技能¨事前问自己所有可能的问题，生产时车间操作员不会在凌晨2点打问他/她这些问题¨成功的放大指工厂规模的运行在转化率、选择性和产品分离达到实验室水平二、合成路线的发现和选择1、前提¨选择性¨原料易得、廉价¨高效¨知道适当的文献是基本的，但不要迷信它¨不要拘泥或过度依赖以前做过的东西2、怎样评价路线Ø文献知识Ø经验Ø对成功机会高的路线进行尝试，重点尝试具有明显优点的取巧路线，即使无文献报道；Ø路线越短越好！3为什么路线越短越好？Ø最大可能性生产出廉价的产品Ø工厂占地减少Ø交货期更短Ø更少中间体---QC、仓库、材料移动的节约Ø更少的排放Ø更少的批次4、影响合成路线选择的因素¨成功的可能性（有文献？经典或取巧的化学？）¨原材料（是否易得？是否便宜？）¨步骤的数量（在相同步骤下，汇聚合成比线形合成经济）¨放大容易程度（早期主观判断）¨安全性（剧毒原料？爆炸危险性？）¨选择性（分离，忌层析；可选择性的工艺更好，依赖前期参数优化）¨环境（环保费用）¨时间压力¨原子利用有效经济讨论题：¨4-氯吡啶盐酸盐的放大问题在实验室小试中，等量的浓盐酸加到浓的4-氯吡啶水溶液中，能得到90%以上的4-氯吡啶盐酸盐结晶产品，但放大到10000L设备中，产率不到5%，为什么？副产物是什么？¨不溶于水的苯乙酮化合物在0-5度慢慢加入到次氯酸钠溶液中反应，氧化成相应的羧基钠盐，然后酸化得相应的羧酸，一般小试收率在90-95%，但放大时却收率在60-65%，为什么？三、化学工艺的成本计算1、意义Ø影响战略的决定（进行/放弃，竞争）Ø协助资源分配和开发目标的确立1)确定合适路线（比较路线）2)特定步骤3)反应物替换4)排放策略5)溶剂回收2、计算的基础至关重要¨不同人不同估算方式结果不一样（独立的同一人计算）¨应该建立标准流程3、成本是个雷区Ø因工厂配置而变化Ø因生产规模而不同Ø因地点而不同Ø因时间而不同。

4、成本计算需要的信息¨所有原材料的数量和分子量¨价格（及纯度）¨收率（及纯度）¨批生产周期¨批次规模¨管理费用比重（含QC费用、环保等）¨设备折旧5、路线选择中成本计算的应用¨汇聚合成应以消耗最多的中间体为基准¨按照反应釜占用时间计算¨基于工艺中最大容量的情况来计算批次大小（通常在后处理）¨优化意味最小成本而不是最大产率¨空间时间产率，g/L /h四、开发和优化研究的方法1、化学开发的目标¨生产廉价产品¨简化工艺¨三废最少¨运行自由（自主产权）2、技术开发人员的要求¨了解反应化学、机理和可能杂质¨采用分析专业工具使数据量化¨了解工厂和设备¨与其他学科的合作¨以优化工艺为目标3、安全考虑Ø必须对什么做出改变会让工艺在放大时安全？（反应物，如光气、重氮物等；放热曲线；浓度）Ø考虑早期反应的热量测定Ø初始的10-20kg经常是最难的4、工艺考虑¨工艺步骤的顺序对路线来说是否最适合？1)线形和汇聚合成2)选择性3)最后步骤—是否含污染最后产品的重金属？理想的世界中………¨合成早期用低收率的工艺,用廉价原料¨合成晚期用稀释的工艺,用昂贵原料¨将C-C形成步骤数量降到最低¨远观收率和反应步数1)分离2)溶剂3)废物4)时间5)来源5、研究的方法¨重量平衡¨精确确定单独收率¨反应后在后处理前估定产率（产率低是否因反应不佳？在后处理中是否损失？ ）¨定量跟踪反应¨起始原料纯吗？（供应商检查，起始原料重结晶是否提高产率？）6、参数优化¨反应物配比¨反应物浓度¨温度¨PH¨加料顺序和速度¨溶剂比例¨溶剂类型¨酸碱类型¨催化剂类型¨7、温度变化的影响¨改变反应速度（每升高10℃大约提高速度2倍）¨改变选择性¨放热反应最好在较高温度下进行，防止积聚¨研究工艺过热效应（分解、低收率。

8、步骤合并总值得尝试优点¨后处理损失小，通常产率高，¨减少操作，分离、干燥等¨成本低缺点¨夹带杂质¨含量有时低¨对失败批次工艺原因查找困难9、采用适合的分析技术¨分析方法专属性如何？对照品如何？ 防止分析假象！¨取样方法¨分析方法：HPLC、TLC、IR五、放大工作¨放大的目标1)为了制备一定数量的样品2)为了测试工艺和确定问题----优化确定生产工艺3)确定中间体和成品质量标准4)收集对化学开发有价值的信息¨中试实验是昂贵的，最大限度地利用每个实验技术人员的要求：¨了解机理、了解副产物的形成¨知道控制要点操作人员要求¨严格遵守工艺规定，不私下改变操作¨记录及时、真实小试和放大区别¨热传递¨搅拌¨物质传递¨可见性¨分离¨时间（加料速度、后处理时间）¨危险（放热、静电、毒性）¨加料方式（真空吸、氮气压）¨尾气¨体力批量确定¨根据产量需要¨依据容器容量¨依据原材料供应¨依据热化学（放热/冷却）¨计算出反应阶段的最大体积和整个工艺的最大体积不要冒险在同一批进行所有步骤！¨必要的设备了解和安全使用¨反应釜材质（含管道）、尺寸、冷却能力、搅拌、温度计（注意校正）、搅拌¨加热、干燥方式¨过滤、蒸馏方式¨试产前和试产中的安全性测试（安全是高于一切的工作）培训和记录¨准备详细的程序和记录表格¨准备傻瓜指南¨意外事件的计划¨分析仪器准备工作¨安全培训和工艺培训（关注细节）¨现场跟踪和工艺操作微调最后两点建议：1、善于捕捉细节和善于总结！2、勇于实践！勤于实践！从实验、生产中对相关知识加以灵活运用和改进，这最重要！ 谢谢！。