药品上市后研究总论征求意见稿.doc

药品上市后研究总论（征求意见稿）1、概述1.1概念和范围药品上市后研究是指按照确定方案，对已批准上市药品的安全和 有效性所开展的研究药品上市后研究适合以下情况：考察广泛使用条件下药品的疗效 和安全性、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系、研究 药物相互作用、发现非预期不良反应及其危险因素、研究药品长期疗 效和毒性、调整给药剂量、优化给药方案等药品上市后研究包括 IV期临床试验、国家责令企业开展的研究、企业自主发起或资助的 研究、以及监测机构和科研单位自主进行的研究总论所规范的上市后研究不包括：在药品上市后阶段为提高药品 质量、增强质量可控性而开展的基础研究，以及增加新适应症、改变 给药途径、改变剂型等研究1. 2开展上市后研究的目的由于上市前研究受到许多因素的制约，缺少一些发生频率低的、 需要长时间应用才能发现罕见的或者迟发的不良反应，药品相互作用 和更多人群应用的有效性等信息均需要通过上市后研究获取我国近 年来发生多起药品安全性事件，凸显药品上市后研究的重要性药品上市后研究有助于全面获得药品上市后的疗效和安全性信 息；有助于科学、客观地评价上市后药品的利益和风险；有助于为药 品的最佳使用提供科学依据，指导和规范临床合理用药；有助于为政 府决策、企业经营和公众健康的提供及时、科学的技术依据。

1. 3制定《药品上市后研究总论》的目的和适用范围目前国内缺乏规范和统一的药品上市后研究指导，药品上市后研 究质量普遍不高，亟待通过制定相关研究指导原则，如文献评价指导 原则、临床试验指导原则、监测指导原则等，以加强上市后研究的管 理总论是药品上市后研究系列指导原则的概要，旨在帮助发起者和 研究者宏观把握药品上市后研究的内容和方法，促进适宜技术和方法 在具体研究中的利用，通过选择科学的研究设计方法提高药品上市后 研究的质量总论适用于由药品生产企业发起或资助的药品上市后研究，其他 发起形式的研究可参照此指导原则Z方法药品上市后研究可根据具体研究目的选择不同的研究方法对某 些问题可能需要多种方法并用以求互补，例如在药品上市后监测和重 大药害事件的调查中，可以运用多种研究方法确定药品与不良事件的 关系，探讨不良反应发生机制，寻找预防措施往往既包含收集信息 的现况调查，又有推断假设的病例对照和队列研究，甚至要进行临床 试验等在药品上市后研究中常用的流行病学研究方法如下图研究方法描述性研究分析性研究实验性研究 I文献评价I Meta分析/ ~~\被动监测主动监测生态学研究横断面研究例照究病对研队列研究临床试验现场实验社区干预试验图药品上市后研究常用的研究方法（按设计类型分类）2. 1描述性研究描述性研究通常是药品上市后研究的起点。

它通过描述与药品有 关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征、变动趋势，通过对比 提供药品相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打 下基础2. 1. 1.被动监测自发报告就是指是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起 的gg过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、 生产经营企业等自发报告是最古老的，最简单、最常用的方式最 有效的药品安全性信息来源自发报告系统已经有成熟的分析评价方法，比如：成比例报告 比的计算法，贝叶氏和其他信号检测方法，用于在海量的数据中挖掘 有效的信号数据但是自发报告系统只有分子数据，没有分母数据， 因此它只能作为产生假设的方法之一自发报告的优点：监测范围 广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是位R的主要信息源和重 要方法之一自发报告可以极早的发现潜在的必信号对于罕见的 四耳自发报告是唯一可行的方式缺点是漏报以及报告偏倚病例系列报告病例系列报告是指医务人员在医疗实践中，对某种药品所引起的 不良反应日件直接呈报给药品不良反应监测机构、制药厂商等，或 通过医药学文献杂志进行报道新的严重的不良反应初次报道多来自 医生的病例报告，有助于发现罕见的不良反应。

该方法的特点是：可以快速进行追踪；费用低；覆盖范围广；研 究工作的持续时间没有限制；不影响医生的处方习惯或日常临床工 作但是不能确定因果关系；不能对不良反应事件进行完整评价；得 不到不良反应发生率；漏报现象严重，存在报告偏倚等2. 1. 2.主动监测固定位点监测固定位点监测是指在相对固定的单位或区域内（一般是自愿报 告系统覆盖不到的，位点主要以使用某种药品的量较大和具备监测设 备的条件），通过对一定样本病例的信息的收集和分析，得到准确的 不良事件的发生率和更有目标性的指标，用以确认所发现的安全性信 号比如针对某一滥用药品的风险，或孤儿药的药品安全性研究，其 缺点：容易因位点的选择、样本的大小对研究造成偏倚；研究成本较 高医院集中监测医院集中监测是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某 一地区所发生的加吸药物利用情况进行详细记录，目的是：提供医 院药品使用的模式；获得医院中急性不良反应的发生情况，并确定某 些人群亚组是否更容易发生不良反应；获得住院病人发生某些严重的 威胁生命事件的频率及其与药品的关系；确定住院前用药与引起住院 的疾病或不良事件直接的关联这种方法覆盖面虽然较小，但针对性 和准确性提高，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率和药品 利用的模式，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，花费较高，多 用于临床常用药品，而对目前关心的一些重点药品，尤其是新药的问 题无法提供及时回答。

医院集中监测：优点：资料详尽，数据准确可 靠，可计算出迎珀勺相对发生率；处方事件监测处方事件监测是收集新上市药品的若干个处方，要求处方医生填 写问卷回答有关病人的基本信息和发生药物不良事件的一系列安全 性指标，包括任何新的诊断、任何原因的就医或住院、一种并发症意 外加重或改善、任何可疑的药品反应或任何需要记入病历的主诉，从 而发现不良反应此方法的优点是迅速从所有开过监测药物的医生 处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对 所发生的 g度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可探测 潜伏期较长的世 相对于前瞻性队列研究费用较少；在一定时期内 药物暴露和位跋生数较为可信缺点是治疗分配无系统性随机，从 而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；回收率较低登记登记是指获得相同特性（同疾病或同吃一种药）患者名单和联系 方式建立病例数据库，为病例对照研究的提供数据基础疾病登记 中暴露组与非暴露组对比对特定情况下罕见病药物的安全性研究是 非常有价值的2. 1. 3生态学研究不良反应调查中，生态学研究主要是描述某种疾病和具有某些特 征者，例如服用某药者在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从 这两类群体数据分析某不良反应是否与服用某种药品有关，为进一步 确定不良反应的原因提供研究线索。

生态学研究只是分析群体的平均药品暴露水平和人群总的发病 率、死亡率之间的关系，并不知道每个个体的药品暴露与疾病状况， 也无法控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研 究，这种研究方法只是为病因分析提供线索，因果关系的确定必须采 用分析性研究或实验性研究方法2. 1. 4横断面调查横断面调查是研究在特定时间与特定范围人群中的药品与相关 事件的关系研究某人群用药后发生不良反应的分布状态横断面调 查在药物利用研究领域的应用更普遍，如了解某人群药物使用的特点 而经常采用的二周用药调查，研究医生处方习惯的药物利用调查等 通过横断面研究，可以了解与药品有关的事件的分布特征，为进一步 的病因研究提供线索，为制定合理的药品使用策略和效果考核提供依 据2. 2分析性研究指对所怀疑药品在选择的人群中探找所致疾病发生的条件和规 律，验证因果关系由于事先设计了相应的对照组，通过比较用药组 与对照组之间在各种分布的差异，可以检验药品与不良反应的因果关 系分析性研究包括病例对照研究和队列研究两种基本类型2. 2. 1病例对照研究病例对照研究是选择产生不良反应的人群组，与未产生不良反应 的对照组，比较两组人群过去用某药品的比例，分析用药是否与不良 反应有关。

假如病例组用药比例或用药程度显著高于对照组，且差异 经统计学检验有意义，则可认为这种药品与此不良反应存在联系这 种研究方法是比较病例与对照的过去用药史，它在时间上是回顾性 的，是由“果”至U “因”的研究病例对照研究是最常用的分析流行病学方法因其需要的调查对 象数目较少，人力、物力都较节省，获得结果较快，并且可由临床医 生在医院内进行对于罕见不良反应的研究，常为唯一可行的方法 例如，由于不良反应的发生率一般都很低，且经常面临要求迅速做出 结论的情况，若选新发病人可能需要多年才能收集足够数量的病例， 因此现患病例对照研究可能特别适用随着不良反应监测系统的完善 和覆盖面的扩大，能及时发现一定数目的罕见的不良反应，则新发病 例作为研究对象才能实现2. 2. 2.队列研究队列研究是指选定用药和不用药的两组人群，随访观察一定的期 间，比较两组人某种结局L般指不良反应发生率或死亡率），从而判 断该药品与结局事件有无关联及关联大小的一种观察性研究方法队列研究主要用于检验药品与不良反应的因果关系在药物流行 病学研究中，可追踪观察用药组与未用药组某种不良反应的发生情 况，以判断药品与不良反应之间的关联队列研究是在知道结局之前 确定用药与非用药组，与病例对照研究相比，减少了偏倚的发生，还 可以计算出与药品相关事件的发生率。

前瞻性队列研究是根据研究对象目前是否服药分为二组，随访观 察一段时间获得不良结局的发生情况并加以比较这种研究可信度 高、偏倚少，但费时、费人力、物力、财力如：对于不常见的药品 暴露或罕见、迟发的不良反应，因其需要很长时间、观察很大的人群 才能获得结局资料，前瞻性方法不是很适用此外，如果已经高度怀 疑某种药品可能有害，为了研究目的还使用前瞻性队列研究，就违背 了伦理学原则回顾性队列研究是根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服 药，并从历史资料中获得不良结局的发生情况，这样一来，虽然服药 与不良结局的跨越时期较长，但资料搜集与分析却可在较短时期内完 成，而且没有伦理学问题，且耗资低，因此比较适用于不良反应研究双向队列研究是指回顾性队列研究、前瞻性队列研究混合的队列 研究此方法可节省时间和研究费用2. 3实验性研究实验研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统 性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及咸试验药品的 吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药品的疗效与安全性临 床试验是一种前瞻性、干预性的研究方法，且必须符合03的要求临床试验的特点是：不存在由回忆误差带来的信息偏倚；研究对 象来自同一总体的随机抽样样本，随机分为实验组和对照组，均衡性 较好，具有较高的可比性，减少了混杂偏倚；检验假设能力比队列研 究强;有助于了解疾病的自然史，可获得一种干预与多种结局的关系。

但是实验设计和实施条件要求高、控制严、难度大；研究费时间、费 人力、花费高；受干预措施适用范围的约束，所选择研究对象代表性 不够影响结果外推；依从性不易做得很好，影响实验效果的评价；失 访难以避免；涉及医学伦理问题临床随机对照试验临床随机对照试验（randcmized controlled trial, RCQ是一种 比较常用的临床试验o临床随机对照试验是运用随机分配的原则将试 验对象分为实验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给后者该措 施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效 应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究特点 是重复性好，均衡性好，结果可靠；对结果易于解释；结果真实性高。