胰岛素抵抗的分子基础.pptx

数智创新变革未来胰岛素抵抗的分子基础1.胰岛素信号通路概述1.胰岛素受体磷酸化缺陷1.IRS蛋白介导信号传导受损1.AKT激酶活性抑制1.糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活1.mTOR通路的异常调控1.线粒体功能障碍1.表观遗传改变Contents Page目录页 胰岛素信号通路概述胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础胰岛素信号通路概述1.胰岛素受体（IR）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，由和亚基组成2.当胰岛素与IR结合时，它会激活IR的酪氨酸激酶活性，从而导致受体的自身磷酸化3.磷酸化的IR招募下游衔接蛋白，如IRS-1和IRS-2，从而启动信号级联反应胰岛素受体底物：1.IRS蛋白是一种含有串联磷酸化位点的多功能下游衔接蛋白2.胰岛素刺激后，IRS蛋白被IR磷酸化，使其成为PI3K和GRB2等下游效应子的底物3.磷酸化的IRS蛋白招募并激活这些效应子，从而引发信号级联反应胰岛素信号通路概述：胰岛素信号通路概述磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径：1.PI3K是一种激酶，参与细胞增殖、分化、代谢等多种细胞过程2.胰岛素刺激后，PI3K被IRS蛋白激活，导致磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。

3.PIP3招募下游效应子，如AKT和mTORC2，从而促进细胞生长、抑制凋亡和调节葡萄糖代谢AKT激酶途径：1.AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞生长、代谢和凋亡中发挥关键作用2.胰岛素刺激后，AKT被PIP3激活，导致其底物GSK3和TSC2的磷酸化3.AKT的激活促进细胞生长和抑制凋亡，同时调节葡萄糖代谢和脂肪酸合成胰岛素信号通路概述mTORC1激酶途径：1.mTORC1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞生长、代谢和凋亡中发挥作用2.胰岛素刺激后，mTORC1被PIP3激活，导致其下游效应子S6K1和4EBP1的磷酸化3.mTORC1的激活促进蛋白质合成，抑制脂肪分解，并调节细胞生长和凋亡胰岛素抵抗相关分子机制：1.胰岛素抵抗是指靶组织对胰岛素信号的反应降低，导致葡萄糖利用受损2.胰岛素抵抗的分子机制包括IR表达降低、IRS蛋白功能障碍、PI3K途径受损和AKT/mTORC1信号中断胰岛素受体磷酸化缺陷胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础胰岛素受体磷酸化缺陷胰岛素受体底物磷酸化缺陷1.胰岛素受体底物（IRS）是胰岛素受体下游的关键信号转导分子2.胰岛素抵抗的常见原因是IRS磷酸化缺陷，导致下游信号转导受损。

3.IRS磷酸化缺陷可以由多种因素引起，包括酶缺陷、翻译后修饰异常和蛋白酶降解胰岛素受体酪氨酸激酶活性降低1.胰岛素受体本身具有酪氨酸激酶活性，可通过自体磷酸化启动信号转导2.胰岛素抵抗患者中，胰岛素受体酪氨酸激酶活性降低，导致IRS和其他底物磷酸化受损3.酪氨酸激酶活性降低可能源于受体突变、抑制性抗体或信号转导抑制蛋白胰岛素受体磷酸化缺陷蛋白激酶B（AKT）通路异常1.AKT通路是胰岛素受体下游的主要效应通路，参与葡萄糖代谢、脂肪酸合成和细胞生长2.胰岛素抵抗患者中，AKT磷酸化和活性受损，导致其下游效应受损3.AKT通路异常可能由上游信号转导缺陷、负反馈调节异常或基因突变引起糖原合酶激酶3（GSK3）通路激活1.GSK3通路与AKT通路拮抗，在胰岛素抵抗中发挥重要作用2.胰岛素抵抗患者中，GSK3活性增加，导致下游效应靶点失活3.GSK3活性增加可能源于AKT通路异常、mTORC1通路抑制或负反馈调节受损胰岛素受体磷酸化缺陷mTORC1通路异常1.mTORC1通路是细胞生长和代谢的关键调节因子2.胰岛素抵抗患者中，mTORC1活性受损，导致其下游效应受阻3.mTORC1活性异常可能由营养信号缺陷、能量代谢障碍或基因突变引起。

AMPK通路异常1.AMPK通路是细胞能量代谢的主要调节因子，在胰岛素敏感性中发挥作用2.胰岛素抵抗患者中，AMPK活性受损，导致其下游效应受阻IRS蛋白介导信号传导受损胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础IRS蛋白介导信号传导受损IRS蛋白结构和功能异常1.IRS蛋白结构改变，如磷酸化位点缺失或突变，导致其无法与胰岛素受体结合，阻碍信号传导2.IRS蛋白功能异常，如酪氨酸自磷酸化受损，无法激活下游信号分子，导致胰岛素通路受损3.IRS蛋白降解增加，如泛素化增强，导致其表达水平降低，进一步削弱胰岛素信号传导IRS蛋白与其他信号通路交叉调节异常1.IRS蛋白与其他信号通路（如MAPK、PI3K）存在交叉调节，胰岛素抵抗时这些通路活性异常，影响IRS蛋白的磷酸化和信号传导2.IRS蛋白参与调节细胞代谢，胰岛素抵抗时细胞代谢紊乱，反馈性影响IRS蛋白的信号传导3.IRS蛋白的异常还与慢性炎症相关，炎症因子可抑制IRS蛋白活性，导致胰岛素抵抗加剧IRS蛋白介导信号传导受损IRS蛋白翻译后修饰异常1.IRS蛋白的翻译后修饰，如磷酸化、糖基化、泛素化，对IRS蛋白的信号传导功能至关重要2.胰岛素抵抗时IRS蛋白的翻译后修饰发生改变，导致其信号传导功能异常。

3.靶向IRS蛋白的翻译后修饰可能成为治疗胰岛素抵抗的新策略IRS蛋白下游信号分子异常1.IRS蛋白激活下游信号分子（如PI3K、AKT），胰岛素抵抗时这些信号分子活性异常，影响葡萄糖转运和细胞代谢2.下游信号分子的异常还与胰岛素抵抗相关并发症，如心血管疾病和糖尿病神经病变，密切相关3.探索IRS蛋白下游信号分子的靶向治疗，为改善胰岛素抵抗提供新的思路IRS蛋白介导信号传导受损IRS蛋白调控的代谢通路异常1.IRS蛋白参与调控葡萄糖转运、糖异生和脂肪酸氧化等代谢通路2.胰岛素抵抗时IRS蛋白功能异常，导致代谢通路紊乱，表现为高血糖、高胰岛素血症和血脂异常3.纠正IRS蛋白介导的代谢通路异常，有助于改善胰岛素抵抗和相关并发症IRS蛋白在胰岛素抵抗发展中的作用1.IRS蛋白功能异常是胰岛素抵抗发病机制中的关键因素2.胰岛素抵抗的发生是一个复杂的进程，涉及IRS蛋白、其他信号通路、代谢异常和炎症反应等多方面因素的共同作用AKT激酶活性抑制胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础AKT激酶活性抑制AKT激酶激活的抑制*胰岛素抵抗中AKT激酶激活受损，导致葡萄糖摄取和利用障碍PI3K/AKT通路中的负调控因子，如PTEN和SHIP，在胰岛素抵抗中上调，从而抑制AKT激活。

氧化应激和炎症介质的增加会导致AKT激活受损AKT激酶活性抑制剂*AKT激酶活性抑制剂是一种有前途的胰岛素抵抗治疗策略这些抑制剂靶向AKT家族的不同成员，包括AKT1、AKT2和AKT3AKT抑制剂已显示出改善血糖控制、胰岛素敏感性和脂质代谢的潜力糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活GSK-3激活1.GSK-3是一种丝/苏氨酸激酶，在胰岛素信号传导中发挥负调控作用2.胰岛素刺激AKT磷酸化，抑制GSK-3，从而促进糖原合成3.胰岛素抵抗状态下，AKT活性减弱，导致GSK-3激活胰岛素信号传导中的GSK-31.胰岛素与胰岛素受体结合，激活AKT2.AKT磷酸化GSK-3，使其失活3.失活的GSK-3不能磷酸化糖原合成酶1（GSK-3底物），从而促进糖原合成糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活GSK-3对糖原合成的调节1.GSK-3磷酸化GSK-3底物，使其失活2.GSK-3底物包括糖原合成酶1，负责糖原合成3.当GSK-3激活时，GSK-3底物失活，导致糖原合成受阻胰岛素抵抗与GSK-31.胰岛素抵抗会导致AKT活性减弱。

2.AKT活性减弱导致GSK-3激活3.GSK-3激活抑制糖原合成，加剧胰岛素抵抗糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活GSK-3抑制剂在胰岛素抵抗治疗中的应用1.GSK-3抑制剂可抑制GSK-3活性2.GSK-3抑制剂可改善糖原合成，减轻胰岛素抵抗3.GSK-3抑制剂有望成为胰岛素抵抗治疗的新靶点GSK-3激活的分子机制1.GSK-3激活受多种信号通路调控，包括mTOR、AMPK和氧化应激2.这些信号通路影响GSK-3的磷酸化、翻译后修饰和蛋白稳定性mTOR通路的异常调控胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础mTOR通路的异常调控mTOR通路的异常调控1.mTOR通路是一种关键的信号通路，在调节细胞生长、代谢和存活方面发挥着至关重要的作用2.在胰岛素抵抗中，mTOR通路受到异常调控，导致细胞对胰岛素刺激的反应受损3.mTOR通路异常调控可能涉及多个因素，包括IRS-1/PI3K/Akt信号传导的破坏、mTORC1/2复合物的异常激活和抑制剂TSC1/2的失活翻译后修饰的异常1.胰岛素抵抗中mTOR通路的异常调控与翻译后修饰异常有关，例如丝氨酸/苏氨酸激酶(S6K1)和真核起始因子4E结合蛋白1(4EBP1)的过度磷酸化。

2.这些翻译后修饰会促进mRNA的翻译，导致蛋白质合成增加，从而加剧胰岛素抵抗3.mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，通过抑制mTOR通路和减少蛋白质合成，在改善胰岛素敏感性方面显示出前景mTOR通路的异常调控微小RNA调控的异常1.微小RNA(miRNA)是一类非编码RNA，在调节基因表达中起着重要作用2.在胰岛素抵抗中，某些miRNA的表达异常，例如miR-103/107和miR-143，而它们的目标基因与mTOR通路有关3.miR-103/107的表达增加会抑制TSC1，从而激活mTORC1信号传导，导致胰岛素抵抗自噬受损1.自噬是一种细胞清除机制，在维持细胞稳态和代谢调节中起着关键作用2.在胰岛素抵抗中，自噬受损，导致细胞废物和受损细胞器的积累3.mTOR通路抑制自噬，因此mTORC1激活与自噬抑制有关，加剧胰岛素抵抗mTOR通路的异常调控线粒体功能障碍1.线粒体功能障碍是胰岛素抵抗的另一个关键特征2.mTOR通路异常调控会干扰线粒体生物发生和氧化磷酸化，导致ATP产生减少和活性氧(ROS)增加3.ROS的增加会进一步激活mTORC1，形成一个恶性循环，加剧胰岛素抵抗和线粒体功能障碍。

炎症应答的激活1.胰岛素抵抗与慢性炎症相关，其特征是促炎细胞因子的过度产生2.mTOR通路异常调控会激活核因子B(NF-B)等炎症信号通路，导致促炎细胞因子的产生线粒体功能障碍胰胰岛岛素抵抗的分子基素抵抗的分子基础础线粒体功能障碍线粒体功能障碍1.线粒体代谢失衡：胰岛素抵抗患者的线粒体ATP生成减少，脂肪酸氧化增加，导致代谢产物的异常积累，如氧化应激物质和脂质酰基辅酶A（LCA）2.氧化应激增加：线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）产生增加，超过抗氧化系统的清除能力，导致氧化应激ROS损伤线粒体成分和胰岛素信号通路，加剧胰岛素抵抗3.钙离子失衡：胰岛素抵抗患者的线粒体钙离子积累增加，扰乱了线粒体的能量代谢，激活促凋亡途径，导致胰岛细胞凋亡和功能受损线粒体生物发生缺陷1.线粒体动态平衡受损：胰岛素抵抗患者的线粒体融合减少，裂变增加，导致线粒体形态和功能异常线粒体裂变的过度激活促进凋亡，而融合的减少阻碍了线粒体质量控制2.线粒体DNA损伤：胰岛素抵抗患者的线粒体DNA损伤增加，导致线粒体呼吸链功能缺陷和活性氧产生活性增加线粒体DNA损伤和突变可累积并导致线粒体功能进一步恶化3.线粒体生物合成受损：胰岛素抵抗患者的线粒体生物合成相关基因表达降低，导致线粒体数量和功能下降。

线粒体生物合成受损进一步加剧了胰岛素抵抗和细胞功能障碍线粒体功能障碍线粒体脂质代谢异常1.脂肪酸代谢失衡：胰岛素抵抗患者的线粒体脂肪酸氧化增加，导致脂质酰基辅酶A（LCA）积累LCA抑制胰岛素信号通路，促进胰岛素抵抗和细胞死亡2.三酰甘油合成增加：胰岛素抵抗患者的线粒体三酰甘油合成增加，导致脂滴积累脂滴堆积损伤线粒体形态和功能，加剧胰岛素抵抗3.磷脂代谢异常：胰岛素抵抗患者的线粒体磷脂。