课件：临 complement.ppt

补体( complement , c )系统,,重要知识点:,免疫系统2---补体系统,一、概述,参与补体激活反应的固有成分,概念：,组成：,,■膜结合调节蛋白：衰变加速因子（DAF）、膜辅助蛋白（MCP,CD46）、同源限制因子（HRF）、膜反应性溶解抑制因子(MIRL,CD59)等,■血浆可溶性调节蛋白：备解素（Pf）、C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40,补体调节蛋白：调控补体的活化,补体受体：存在于细胞膜,特点：,• 理化性状不稳定（灭活温度为 56℃30min）,• 大多以酶原形式存在，需激活后 发挥免疫作用,• 各成分在血清中含量基本恒定,命名：,• 机体多种组织细胞能合成补体,命 名：,• 固有成分:根据发现的顺序命名为:C1～C9• 活化后具有酶活性的复合物:,• C3转化酶:,经典/MBL途径:,,旁路途径:,• C5转化酶:,,经典 / MBL途径:,旁路途径:,• C1酯酶:,经典 / MBL途径:,• 膜攻击复合体（MAC）:,• 调控蛋白:按功能命名,• 活性片段:大片段英文小写b;小片段用a表示 游离抗体不能激活补体经典途径一） 经典激活途径,*激活物质：免疫复合物（Ag-Ab复合物）。

C1q仅与复合物中IgM的CH3区或IgG1~3的 CH2区结合才能活化 每一个C1q分子必须同时与两个以上Ig的补 体结合位点结合才能被激活激活物及激活条件：,二、补体系统的激活途径,激活的三个阶段：,C1（q、r、s）分子结构示意图,2分子C1r 2分子C1s,,1分子C1q,,Ag.Ab复合物中的IgM活化C1q示意图,,Ag.Ab复合物中的IgG活化C1q示意图,,,,,C4,,C2,,C4b,C2b,,,,,,,C3,,,,C3b,,C5,,C5b,,,C6,C7,C8,C8,9,C6,C7,9,9,9,9,9,9,,,,,C2a,C4a,C4b,C2b,C3a,C5a,Ma2+,,Ca2+,C3转化酶,C5转化酶,表位,,,,,,,识别阶段,活化阶段,膜攻击阶段,C3转化酶,依赖抗体，感染晚期发挥作用,膜攻击复合体(MAC) 穿孔素,,MAC结构示意图,大量水分进入细胞内，致死性钙离子内流细胞溶解,,（二）旁路活化途径过程,是由病原体等激活物为C3b提供接触面，越过C1、C4、C2，直接从C3开始的激活过程LPS、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的 IgG4 /IgA,激 活 物:,C3b与LPS等物质结合后，不被血清中的I因子、H 因子或膜结合蛋白(DAF、MCP)破坏。

激活过程:,* 体内少量C3被激活形成C3a+C3b C3b与LPS等固相结合，I因子和H因子不灭活直接从C3开始的激活过程,,,,,,Ba,,,正反馈放大机制,不依赖抗体，感染早期发挥作用,旁路激活途径示意图,（三） MBL激活途径,由MBL与病原体表面甘露糖残基结合后启动补体激活的过程感染的早期，肝细胞在TNF-α、IL-1和IL-6等细胞因子的诱导下合成与分泌的急性期蛋白（MBL、C反应蛋白）MBL ( 甘露糖结合凝集素 ) ：,MBL启动补体系统激活的机制：,MBL的立体构象与C1q相似，与病原体表面的甘露糖残基结合发生构象的改变 活化血清中的MASP-1和MASP-2 （MBL相关的丝氨酸蛋白酶）,,,MBL的结构示意图,N区 糖结合区,C区 信号肽区,,C4a,C2a,C3a,C5a,MBL激活途径示意图,C3a,,不依赖抗体，感染早期发挥作用,补体三条激活途径全过程示意图,经典激活途径，CP,抗原抗体 复合物,MBL途径，LP,C4+C2,MBL+病原体甘露糖残基,MASP－1 MASP－2,旁路激活途径，AP,LPS酵母多糖、聚合lgA、lgG4（为C3b提供接触面）,C567*,靶细胞溶解,,B D P,AP的C5转化酶,正反馈机制,C2a* C4a*,C3a*,B a,,,,,,,,,AP的C3转化酶,,,* 补体活化过程中产生的活性片段,C3b＊,,C3,C5,C3a*,C5a＊,C5b,C3,,补体三条激活途径比较,（一）补体介导的细胞溶解(CDC),三、 补体的生物学功能,（二）调理作用,,促进捕捉、吞入,消化溶解病原菌,,残渣排除胞外,,调理素：IgG、C3b、 C4b、iC3b,（三）清除免疫复合物,▪ C3b免疫粘附作用,黏附,,,,,消化,,排出,,参与免疫黏附：C3b、C4b、iC3b、红细胞、血小板、吞噬细胞等,（四）参与炎症反应,1. C3a、C4a、C5a 的过敏毒素作用,2. C2a的激肽样作用,可以使肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒的因素：C3a、C4a、C5a、IgE,趋化因子可吸引吞噬细胞穿越血管内皮,,基 膜,,趋化因子,,,3. C3a、C5a的趋化作用,（五）免疫调节,* C3、C3b促进APC摄取抗原;,（ C3d / CD21受体/BCR的辅助受体）,* B细胞活化增殖等有调节作用,补体的生物学活性,,,,,,,,,四、补体系统活化的自身调控,（一）补体自身衰变的调节,,C5b的衰变影响MAC的形成。

二）补体可溶性调节因子的作用,1.C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）,与C1r、C1s共价结合，使其失去酶活性，不能裂解C4和C2，阻断了经典途径C3转化酶的形成C1INH还可抑制MASP，参与MBL途径的调控可灭活C3b与C4b，防止C3转化酶和C5转化酶的持续合成，从而调节补体的活化过程故亦称 C3b / C4b 灭活因子,2. C4结合蛋白,3. I因子,Ｓ蛋白又称膜攻击复合物抑制因子，能干扰C5b67复合物与细胞膜结合，抑制MAC的形成，阻碍补体对靶细胞的溶解作用,C3b 灭活促进因子，能促进 I 因子灭活 C3b还可竞争性抑制Ｂ因子与C3b的结合,从而阻断旁路途径C3转化酶的形成4. H因子,5. Ｓ蛋白,存在与血清中,作用与C5b~9,抑制MAC的形成，防止MAC溶细胞作用.,6.Sp40/40:,膜结合型调节分子广泛分布于血细胞及多种组织细胞膜上，其主要作用是保护自身细胞免受补体系统的攻击三）膜结合分子的调节作用,是一种单链跨膜蛋白，能与结合于细胞表面的C3b、C4b结合，辅助Ｉ因子裂解C3b和C4b，阻止后续补体成分的活化1.膜辅助蛋白（MCP）,2.促衰变因子（DAF）,3. 同源限制因子（HRF）,又称C8结合蛋白，能与C5b678复合物中的C8结合，影响C9分子的聚合，阻止MAC的形成。

由于HRF与C8之间的结合有严格的种属限制性，故称同源限制因子（HRF） 分布于血细胞上加速C3转化酶的降解辅助I因子，介导C3b、C4b降解分布于红细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板，阻止C7、C8与C5b6 结合，使MAC不能形成4. CR1(C3b受体1/ CD35),5.膜反应性溶解抑制物（MIRL/ CD59）,补体调节蛋白及生物学活性,,,,,,,,五、 补体异常与临床疾病,（一）补体与临床疾病诊断,检测补体总活性(CH50)与各组分含量辅助诊断有关疾病,•高补体血症：一般微生物感染性疾病补体代偿升高,•低补体血症：肝病使补体合成减少；肾病使补体丢失减少；免疫性疾病使补体大量消耗减少,（二）补体遗传性缺陷,• C1INH缺乏：致遗传性疾病血管性水肿患者表现反复发作的局部皮肤和黏膜水肿水肿累及肠壁时致严重腹痛；波及喉头可因窒息死亡•DAF/CD59缺乏：因编码N-乙酰葡糖胺转移酶的PIG-A基因突变，影响磷脂酰肌醇(GPI)的糖基化，DAF/CD59无法以磷脂酰肌醇(GPI)形式锚定在细胞膜上引发阵发性夜间血红蛋白尿(paro- xysmal noctural hemoglobinuria，PNH),（三）补体与临床疾病的发生,•介导病原微生物感染机体细胞,CR1-EBV，MCP-麻疹V；DAF-柯萨奇V与大肠杆菌,•扩大感染后的炎症反应,1.补体与感染性疾病,通过补体活化后活性片断及补体与凝血系统、纤溶系统等的相互作用,免疫系统3--- 细 胞 因 子,Cytokine, CK,•概念 •细胞因子的共性 •细胞因子的种类 •细胞因子的生物学功能,知识重点,概念：,是由活化的免疫细胞（单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞）或非免疫细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞）合成分泌的，具有多种生物学活性的低分子糖蛋白的统称。

理化及分泌特点,低分子量8~80KD 产生多源性和多向性 分泌的短暂的自限性,生物学作用特点,多效性 重叠性 拮抗性 协同性 双向性,自分泌、旁分泌的形式发挥效应,通过细胞因子受体发挥效应,生物学作用的多样性和网络性,生物学作用的复杂性,非特异性,第一节 细胞因子的共性,高效性（极微量水平即可发挥作用）,无MHC限制性,,CK作用多效性示意图,T、B细胞的共丝裂原,生长因子作用,诱导产生其它CK,加强巨噬细胞 自身激活和分化,加强巨噬细胞 杀伤病原体,增强NK 细胞活性,增强APC 抗原提呈作用,,,,,,,,多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞，表现相同的生物学效应如IL-1和TNF均可促进T细胞表面IL-2受体的表达和IL-2等细胞因子的产生IL-1,IL-1R,,,,,,,TNF,,TNFR,,,,,,,IL-2,,IL-2R,2．淋巴因子（lymphokine） 由活化淋巴细胞产生，如IL-2、3、4、5、6、9、10、11、12、13等一) 按细胞来源分类,1．单核因子（monokine，MK） 由活化的单核吞噬细胞产生，如IL-1、8，TNF-α，IFN-γ等二、CK的分类及生物学活性,(二) 按功能分类,* 白细胞介素(interleukin,IL）,最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，故称为白细胞间介素。

后来发现IL也可由其他细胞产生并介导其他细胞目前报道的已有30余种，依次命名为IL-1，IL-2…… 等TNF-β：也称淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由活化的T细胞产生，有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等生物学作用肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）,能使肿瘤组织出血坏死的细胞因子，根据其来源与结构分为TNF-α和TNF-β两种 ：,TNF-α：由活化的单核巨噬细胞产生，低浓度时表现为抗感染、抗肿瘤及介导炎症反应，大剂量的TNF-α可使机体食欲减退、脂蛋白合成受到抑制引起恶液质，也称恶液质素TNF的生物学活性,1. 杀瘤、抑瘤作用 （1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞 （2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用 （3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤 组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死 2. 免疫调节作用 （1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、 IL-8等 （2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,,,3. 促进炎症反应 （1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子 －1（ICAM-1) （2）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子 （3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬 功能 4 .抗病毒作用 （1）类似于IFN的作用 （2）直接杀伤病毒感染细胞,5. 致热作用 内热性热源质 (1)直接作用于下丘脑体温调节中枢 （2）刺激巨噬细胞释放IL-1 6. 引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,,是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒复制的能力而得名。

根据来源和理化性质，可分为I/II型干扰素干扰素（interferon , IFN）,IFN-α（主要由白细胞产生） IFN-β（成纤维细胞和病毒感染细胞产生）,IFN-γ（活化的T细胞和NK细胞产生的）,生物学作用：抗病毒、抗肿瘤及免疫调节能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行。