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重症肌无力（论文草稿）重症肌无力的治疗进展（综述）重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是指主要由乙酰胆碱受休抗休介 导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱 受体的获得性自身免疫性疾病其发病原因包括自身免疫、被动免疫（暂 时性新生儿MG）、遗传性（先天性肌无力综合征）及药源性（如D・青霉胺 等）因素等临床特征为某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳 性的肌无力症状，通常眼外肌受累最常见，晨轻暮重，持续活动后加重, 休息后可缓解眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和/或双眼复视是MG最 常见的首发症状，可以见于80%以上的MG患者，可出现交替性上睑下垂、 双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，但冃童孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏 气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈面具样血容咀嚼肌受累可致 咀嚼怵I难咽喉肌受累可以出现构音障碍、吞咽怵］难、鼻音、饮水呛咳及 声音嘶哑等颈部肌肉受累以屈肌为著肢体各组肌群均可岀现肌无力症 状，以近端为著呼吸肌无力可以导致呼吸困难、皮肤黏膜发纟甘等MG的治疗原则包括:⑴提高NMJ传导安全系数:主要应用胆碱酯酶抑 制剂，增加NMJ的乙酰胆碱（ACh）释放及肌肉反应性，尽快恢复患者的功能和 减少不良反应;如有低血钙应予纠止;避免使用ACh释放抑制剂如肌松剂等。

（2）免疫治疗:包括胸腺摘除及手术后胸腺放疗、抗胸腺淋巴细胞血清、免疫 抑制剂（如糖皮质激素或细胞毒药物）等,以及应用大剂量免疫球蛋白静脉滴 注（IVIG）、血浆置换（PE）、胸导管淋巴引流、淋巴（细胞）置换、诱导抗个体 基因型抗体等降低血清AChR-Ab水平3)根据患者的临床分型及表现采取 个体化治疗:可采用Osserman改良的MG分型/列如，单纯眼肌型可用糖皮质 激素门诊治疗，全身型早期患者应用激素治疗过程中症状可能加重,如出现 呼吸肌麻痹应住院治疗1 •药物疗法1. 1MG的对症治疗胆碱酯酶抑制剂是MG治疗的一线药物,可抑制胆碱酯酶活性，增加 NMJ突触间隙ACh含量而改善症状,但不能影响疾病进展，可用于除MuSK 抗体阳性的 l\ZIG(anti・MuSK antibody posi-tive myasthenia gravis,MMG)以夕卜 的所有患者[1-2] o临床应用最广的是漠化毗喘斯地明，起始剂量一般为30~60mg,l次 /3〜6h,根据症状调整间隔时间国内一般最大剂量为480mg/do其常见不 良反应包括心动过缓、流涎、恶心、呕吐、腹泻、腹部绞痛、头痛、多汗、 流泪、瞳孔缩小和肌肉痉挛等，胃肠不适是最常见的不良反应，可用阿托品 拮抗，偶可发生影响凝血系统而导致出血倾向。

药物过量可导致肌无力加重 伴肌束震颤，甚至胆碱能危象肌肉颤搐可明显困扰患者，拉伸练习和控制 焦虑有助于减轻症状漠毗斯的明常不能改善延髓支配肌如吞咽或呼吸肌 功能，主要是由于过多的黏稠唾液或呼吸道分泌物使病情加剧因此，对延 髓肌或呼吸肌受累的MG患者应减量或间断使用滉毗斯的明，特别是对于 上呼吸机的患者，停药常可改善其吞咽困难和呼吸肌麻痹症状目前有关胆碱酯酶抑制剂的研究热点是寻找作用时间更长、对乙酰胆碱酯酶作用更具特异性的新型制剂1.2免疫治疗1.2.1短期免疫治疗 对于急性进展的MG、MG危象或术前准备等情 况，常用IVIG和PE进行短期高效的免疫治疗,尽快缓解症状和改善预后IVIG:可能通过竞争自身抗体汗扰AChR-Ab与ACh结合及干扰T细胞抗 原识别等机制发挥作用一般于5d内起效，持续时间数周至2个月IVIG 用于MG急性期或MG危象/乍为减少长期口服免疫抑制剂用量的辅助治疗 或尝试用于免疫抑制剂疗效不佳或不能耐受者,其疗效已被普遍肯定［3］而 对于轻度或中度MG患者，有学者认为IVIG并未明显优于安慰剂曾有人用 IVIG或安慰剂治疗15例轻度或中度MG患者6周’疗效差异无统计学意义 ［5］o标准方案为400mg/(kg • d),连续5d为一个疗程。

不良反应较轻微，如 早期出现寒战、肌痛与胸痛，以及头痛、无菌性脑膜炎、高凝状态等，其严 重不良反应如肾脏损害少见IgA选择性缺乏者可出现过敏反应使用前 要评估患者状态，疗程中应密切监测肌酊及血尿素氮PE:血浆置换包括 双重过滤法(double filtration?DF)> 免疫吸附法(immunoad-sorptionJA)和血浆 交换法等,有人将DF和IA两种疗法进行比较，且以MG评分和血清学改变, 即AChRAb滴度、免疫球蛋白浓度及血浆牛化等作为评价指标，结果临床疗 效差别无统计学意义，但IA法AChRAb清除率高，且IgA和IgM清除率低于 DF法［19］o通过采用健康人血浆或血浆代用品置换患者血浆，从而降低患者 外周循环中AChR-Ab水平，促使NMJ处结合的抗体解离通常1周起效，持 续作用1〜3个月PE用于急重症MG患者或手术准备的短期治疗已得到 普遍认可［3］PE与IVIG的适用范围相似，大多数临床试验认为二者的疗效 无统计学差异⑷,IVIG的不良反应可能更少［4］,花费也低PE对IVIG抵抗的患 者可能有效，对MMG患者疗效优于IVIG[2]Z改善呼吸肌功能效果更好通常 用法为每次按体质量50mL/kg或2L置换液海周1~2次，连用3~8次。

不 良反应包括低血压、柠檬酸盐所致低钙性感觉异常、静脉穿刺感染和血栓 等并发症,反复行PE还可能导致出血倾向近来利用免疫吸附树脂的免疫吸附H1L浆置换(immunoadsorption plasmapheresisJA),用对AChR-Ab有特殊亲和力的配体制备的过滤柱，能特 异性地去除MG患者血浆中的AChR-AbdA与PE相比临床疗效无统计学差 异/旦不良反应少且有特异性清除抗体的优势，对AChR-Ab清除率高而对IgA 和IgM清除率低，可使MG症状得到稳定改善⑸1.2.2长期免疫治疗主耍包括糖皮质激素及非激素免疫抑制剂，通过 长期抑制免疫反应治疗MG,达到诱导和维持患者病情缓解的目的尽管多 为非特异性免疫治疗/旦目前免疫抑制剂在大多数MG患者疗效较好1.2.2.1糖皮质激素(以下简称激素):可抑制AChR-Ab的合成，增加突触 后膜AChR数量，并对免疫系统冇广泛抑制作用，被广泛用于MG治疗激 素是目前最常用、起效最快的一线药物,用于胆碱酯酶抑制剂不能完全改善 的或中、重型MG患者，病情迅速进展者或胸腺切除围术期免疫抑制治疗者 [3],还可延迟或阻止眼肌型MG向全身型进展者患者合并呼吸肌无力或延 髓症状时应用免疫抑制剂治疗通常首选激素。

患者需被告知预期的并发症, 知晓和签署知情同意书如患者不同意接受激素治疗'联合应用大剂量IVIG 或PE可视为一种替代方法临床可根据患者病情选用不同的治疗,主耍有 两类方案：(1)大剂量冲击疗法+小剂量维持:适于住院治疗的重型病例，先给 予甲泼尼松lOOOmg静脉滴注，连用3〜5d;随后根据病情可改地塞米松10〜 20mg静脉滴注'连用7~10d;病情稳定后给予泼尼松60〜80mg,每晨顿服， 当症状基本消失后缓慢减量至隔日顿服泼尼松40mg,维持1年以上部分 患者在使用激素早期可岀现短暂的症状加重,病情恶化岀现于治疗的第一 个月，一般在前数日内，因此可辅以PE或IVIG等短期治疗方案2)小剂量隔 日递增疗法:泼尼松10〜25m目隔H起始,以每周10mg缓慢递增至隔日60~ 80陀⑶或获得满意疗效擞个月后再逐渐减量至维持剂量此法可避免暂 时性恶化/旦推迟了起效时间，对非急重症患者推荐此法，且适用于门诊治疗MG患者的标准化激素治疗是长期维持用药，选择早晨给药恰符合清晨 生理性皮质醇高峰大剂量甲泼尼松冲击疗法在无感染的情况下可加快恢 复速度/旦有一过性加重的可能大多数患者在1个月内症状开始持续改善， 明显改善通常发生在6个月内，但无论釆用何种疗法'最终都要转换为隔日 给药方式以减少并发症。

也有学者提倡开始即予lOOmg泼尼松隔日用药，或认为隔日治疗方案是激素治疗的首选给药方式，但治疗早期通常 不建议隔日疗法,待症状缓解后于药物逐渐减量过程中应用隔日疗法更为 适宜长期使用激素应注意预防类固醇肌病，补充钙剂、维生素D和双磷 酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发症用药过程中 需监测血钾、血糖和血压等，可同时辅助用药降低不良反应发生率'有肝损 害患者宜用泼尼松龙代替泼尼松1.2.2.2硫I坐卩票吟(azathioprine,AZA):可抑制CD4T细胞和IL-2受体，从而抑制细胞和体液免疫，抑制核酸合成以干扰淋巴细胞增殖‘主要用于激素疗 效不佳者或与激素合用作为激素减量剂［3］文献报道硫哩瞟吟组治疗失败 例数要少于糖皮质激素组⑴;另外，硫呼瞟吟作为泼尼松龙隔日疗法的辅助 治疗药物,可减少泼尼松龙的维持剂量，减少治疗失败例数，延长缓解时间并 减少不良反应⑺国外报道,AZA起效慢,4〜12个月后起效'最大疗效可能 在6~24个月后取得⑶若与PE合用,AZA对AChR-Ab阳性MG患者疗效 尤佳,有的患者可在4周内出现明显的疗效标准用量为l~3mg/(kg • d)z 分次使用。

可先给予1 mg/(kg - d),每隔1〜2周逐渐增至有效剂量通常患 者对AZA耐受性好，不良反应有发热、流感样症状、轻度肝损害、骨髓抑制、 增加肿瘤(如淋巴瘤)及致畸性风险，计划怀孕的妇女和男子应停用用药过 程中需监测肝功与血常规，若白细胞&t;3.5 X 109儿需减量直至恢复，若 <1.0X 109/L或转氨酶水平上升1倍需暂停使用若治疗前或治疗早期即 出现明显白细胞减少者应检验红细胞内硫代瞟吟甲基转移酶活性⑶有回 顾性分析结果显示，糖皮质激素和硫哩嚓吟可减少眼肌型MG发展成全身 型MG的风险⑶1.2.2.3吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil’MM):主要通过阻断卩票吟 合成选择性抑制T细胞和B细胞增殖目前,在美国MM已成为治疗MG 的常用药物，用于硫呼卩票吟控制不佳或不良反应较大的MG患者⑶研究表 明MM可减少激素剂量，改善肌无力症状和降低AChR-Ab水平，单纯眼肌型 MG患者应用有效且可以耐受起效时间通常在6个月之后，激素节省 作用出现于12个月后［6］标准剂量为750~1000mg,2次/«常见不良反应 为胃肠道不适与贫血，也可能有口细胞减少症及恶变风险增加等。

1.2.2.4环抱素:主耍作用与硫哇卩票吟相似'阻断干扰素・2与其受体结合, 或干扰相关基因转录，抑制辅助T细胞功能可作为二线药物用于AZA不耐 受或无反应的MG患者⑶，对某些难治性病例亦可能有效⑺目前推荐起 始剂量为3.0~3.5mg/(kg • d),分2次服;如疗效不明显,2周后可加量至 5mg/(kg • d),分2次服维持剂量1.5〜2mg/(kg • d)维持血清环抱素水平 在150~200ng/L?起效需1〜3个月不良反应为肾损害与高血压，需长期监 测肌酹环砲素与很多药物之间有相互作用，所以使用时应查询药物的相关 信息1.2.2.5他克莫司(tacrolimus,FK506):是治疗MG的有效药物，有较强的 抑制活性T细胞增殖效应，可抑制骨骼肌细胞RyR介导的钙离子释放，有潜 在的促进骨骼肌收缩作用多项研究发现FK506恢复肌力与节省激素的作 用较好，口耐受性好，可用于肌无力症状控制不佳者，特别是抗・RyR抗体阳性 MG患者⑶，或作为环范素的替代物减少其相关并发症低剂量他克莫司 (FK506)能缩短新被诊断的MG患者住院治疗时间，减少对血浆置换+静脉注 射大剂量甲基强的松龙或单纯静脉注射大剂量甲基强的松龙等其他疗法 的需要，还可减少每FI泼尼松龙的维持剂量⑼。

日本多中心研究发现:FK506 3~5mg/d治疗全身性MG患者16周,47%患者 在MG评分。