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黑龙江迪龙制药有限公司黑龙江迪龙制药有限公司 GMPGMP 实施实施 VLVL PRPR––1034-051034-05 冻干粉针剂生产过程的再验证方冻干粉针剂生产过程的再验证方 案案5—1目目 录录1 引言1.1 概述1.3 目的1.3 文件2、合格标准确认2.1 可接受的合格标准及一次最低模拟生产量2.2 污染率的计算方法3.培养基适应性确认3.1 培养基准备3.2 培养基微生物生长性试验3.3 培养基无菌性试验4.性能确认4.1 生产操作4.2 质量监控4.3 微生物培养5. 评价与分析6. 再验证周期7.最终批准黑龙江迪龙制药有限公司黑龙江迪龙制药有限公司 GMPGMP 实施实施 VLVL PRPR––1034-051034-05 冻干粉针剂生产过程的再验证方冻干粉针剂生产过程的再验证方 案案5—21.1.引言引言1.11.1 概述概述按日常生产条件下的冻干粉针生产过程，以硫乙醇酸盐流体培养基为原料，通过配制、除菌过滤、灌装、冻干完成整个生产过程1.21.2 目的目的通过培养基模拟配制、除菌、灌装、冻干等一系列生产过程，提供足够的数据以证明在日常生产条件下的环境、清洁消毒方法、控制手段在防止微生物污染的水平上，能够达到可以接受的合格标准。

确定日常生产期间中间体暴露在百级层流下的合理的时限1.31.3 文件文件文 件 名 称存 放 地 点西林瓶灌封工序岗位的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室灭菌干燥工序岗位的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室胶塞清洗灭菌工序岗位的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室各设备的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室各设备清洁的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室冻干工序岗位的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室臭氧消毒灭菌的标准操作程序冻干粉针车间、公司档案室空气净化系统验证冻干粉针车间、公司档案室臭氧消毒灭菌验证冻干粉针车间、公司档案室注射用水系统验证冻干粉针车间、公司档案室干热灭菌验证冻干粉针车间、公司档案室湿热灭菌验证冻干粉针车间、公司档案室无菌检查标准操作程序中心化验室、公司档案室冻干粉针剂生产过程监控标准操作程序质监部（监督室） 、公司档案室检查人： 复核人： 日期： 2.2.合格标准确认合格标准确认2.12.1 可接受的合格标准及一次最低模拟生产量可接受的合格标准及一次最低模拟生产量根据药品生产验证指南，无菌药品生产的无菌保证水平不得低于 1×10-3，即可信限为 95%时药品污染率为 0.1%或小于 0.1%的指标是可以接受的合格标准。

按泊松分布计算公式，1-e-Np＞95%黑龙江迪龙制药有限公司黑龙江迪龙制药有限公司 GMPGMP 实施实施 VLVL PRPR––1034-051034-05 冻干粉针剂生产过程的再验证方冻干粉针剂生产过程的再验证方 案案5—3N 为一次一次最低模拟生产量，p 为污染概率（1×10-3）当药品生产无菌保证水平不得低于 1×10-3时，一次最低模拟生产量为：2996 瓶2.22.2 污染率的计算方法污染率的计算方法根据药品生产验证指南，根据污染数、泊松分布 95%可信限的控制上限，计算出污染概率被污染的产品数95%可信限的控制上限02.995714.743926.295837.753749.1537污染率%=95%可信限的控制上限/模拟生产的瓶数×100%3.3.培养基适应性确认培养基适应性确认3.13.1 培养基准备培养基准备硫乙醇酸盐流体培养基配制：硫乙醇酸盐流体培养基 29.2g 注射用水 至 1000ml3.23.2 培养基微生物生长性试验培养基微生物生长性试验3.2.1 操作方法：取灭菌（121℃、15min）后的硫乙醇酸盐流体培养基溶液适量，无菌分装于 200 支西林瓶中（1.0ml/瓶） ，其中 100 支接种枯草杆菌（接种量＜100CFU） ，另 100 支接种白色念珠菌（接种量＜100CFU） 。

接种后盖塞、封口并分别在 30～35℃和 20～25℃培养 7 天3.2.2 判断标准：至少 50%以上的接种培养基中出现明显的微生物生长见无菌检查记录）（见无菌检查记录）结论： 检查人： 复核人： 日期：3.33.3 培养基无菌性试验培养基无菌性试验3.3.1 操作方法：取灭菌（121℃、30min）后的硫乙醇酸盐流体培养基溶液适量，无菌黑龙江迪龙制药有限公司黑龙江迪龙制药有限公司 GMPGMP 实施实施 VLVL PRPR––1034-051034-05 冻干粉针剂生产过程的再验证方冻干粉针剂生产过程的再验证方 案案5—4分装于 50 支西林瓶中（1.0ml/瓶） ，盖塞、封口并分别在 30～35℃培养 14 天3.3.2 判断标准：培养基中无任何微生物生长见无菌检查记录）（见无菌检查记录）结论： 检查人： 复核人： 日期：4.4.培养基模拟冻干粉针剂生产培养基模拟冻干粉针剂生产用硫乙醇酸盐流体培养基代替物料，按日常生产进行各项准备工作和生产，数量为各干箱满负荷量，并按日常的质量控制点进行监控。

4.14.1 生产操作生产操作4.1.1 过滤：取灭菌后的硫乙醇酸盐流体培养基 20000ml，置百级层流下的配液桶中，放置 2h（中间体检测时间＋配制时间最长 2h） ，除菌过滤4.1.2 灌装：将硫乙醇酸盐流体培养基溶液送至灌装间内，放置 1h（除菌过滤后的中间体转到灌装室的时间间隔最长不超过 1h） ，灌装（2.0ml/瓶） 4.1.3 冻干：进箱后，放置 5h（每箱西林瓶灌装约需 4～5h） ，开启冻干机，待制品冷却至 3～5℃后，保持 1 小时开启真空泵，抽真空度使前箱真空达到 30－50pa 后即压塞，解真空，出箱4.1.4 轧盖：轧铝塑盖，清点数量结论： 检查人： 复核人： 日期：4.24.2 质量监控质量监控除日常冻干粉针剂生产过程监控外，需增加下列监控4.2.1 A 级区人员无菌服表面微生物检查4.2.2 生产前的静态沉降菌测试和生产过程中的动态沉降菌测试以及清洁工作结束后，人员撤离 1 小时后的沉降菌测试（三次测试点的位置不得改变） 见沉降菌检查记录、表面微生物检查记录）（见沉降菌检查记录、表面微生物检查记录）结论： 检查人： 复核人： 日期：4.34.3 微生物培养微生物培养4.3.1 将轧盖后的硫乙醇酸盐流体培养基样品送中心化验室，核对数量后，置培养箱中黑龙江迪龙制药有限公司黑龙江迪龙制药有限公司 GMPGMP 实施实施 VLVL PRPR––1034-051034-05 冻干粉针剂生产过程的再验证方冻干粉针剂生产过程的再验证方 案案5—530～35℃培养 14 天，观察无菌情况，并做好记录。

4.3.2 判断标准：培养总数不得低于 3000 瓶，污染率＜0.1%结论： 检查人： 复核人： 日期：5.5.评价与分析：（见验证报告）评价与分析：（见验证报告）6.6.再验证周期：（见验证报告）再验证周期：（见验证报告）7.7.最终批准：（见验证证书）最终批准：（见验证证书）。