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011.抗凝与凝血 《心血管麻醉及体外循环》胡小琴 主编发表日期:2006-10-25 15:25:50   浏览数: 9  第十一章      抗凝与凝血邓硕曾第一节      正常止血机制 正常情况下血液呈液态形式流通全身，仅在血管损伤部位才凝固液态血液转变为固态凝块是由止血机制控制的正常人体有很完善的止血机制，包括初期止血（或原发性止血）和Ⅱ期止血（或继发性止血）两大过程正常止血是一种防御机制，它与炎症反应同时启动，是保持外伤后血管完整性的一种修复反应一、初期止血（一）血管收缩反应在微血管与小血管破损时，生理性止血的首先表现是受损局部及附近血管的立即收缩，特别是小动脉、微动脉与毛细血管前括约肌的收缩反应血管收缩使血流显著减慢甚至几乎限制出血血管收缩的原因主要有二：首先是伤害性刺激通过交感神经传出的缩血管纤维，引起反射性血管收缩；其次是激活的血小板释放血栓素 A2（TXA2），使血管强烈收缩除血管平滑肌收缩外，当血液流入血管外间隙使外压增高，也可使小血管（尤其是小静脉）塌陷或血流减慢弹性纤维的回缩也有利于止血过程二）血小板栓的形成血管由单层精密的内皮细胞排列，内皮细胞下是一层胶原支持组织和平滑肌细胞。

当血管内皮层受损破裂暴露出胶原后，血流中一种叫血管性血友病因子（VWF）的物质首先粘附到暴露的胶原上，VWF是胶原与血小板间的“粘合胶”，它先与血小板表面上的 血小板受体(GPIb）结合，然后使血小板不断粘附于胶原层上，从而开始了血小板激活的第一过程血小板粘附后接着便迅速发生形态改变，产生释放反应然后相互聚集血小板由盘状变为球形，其表面伸出许多伪足被激活的血小板释放出胞浆颗粒及其内含物ADP、五羟色胺、血小板因子4、β－血栓球蛋白、VWF、纤维蛋白原、因子Ⅴ等及其它化学产物从血小板颗粒释放的ADP是强效的血小板聚集剂，它聚集其它血小板形成血小板团块随着血小板激活刺激的增强，在血小板的细胞质中合成一种叫TXA2的前列腺素，TXA2不仅引起ADP进一步释放，使血小板进一步聚集，而且它也是强的血管收缩剂和血小板协同药TXA2除诱发血管收缩外，还捕捉凝血酶和纤溶酶原形成血小板栓，并暂时停止出血三）前列腺素的生理作用内皮细胞合成并分泌许多有助于调节止血过程的物质，其中非常重要的一种叫前列腺环素（PGI2）PGI2也是一种前列腺素，其作用正好与血管损伤处血小板激活分泌的另一种前列腺素TXA2相反，PGI2引起血管扩张，减少ADP分泌并抑制血小板聚集，促进液态血液的平滑流动。

这两种前列腺素（PGI2，TXA2）的平衡控制着初期止血，在血管损伤部位内皮裸露处，血小板激活释放TXA2，促进血小板聚集和血小板栓形成，而在血管损伤之外，内皮细胞继续分泌PGI2，阻止血小板沿着正常内皮层血管壁聚集四）初期止血缺陷TXA2与PGI2失衡可导致初期止血的缺陷如摄入含阿司匹林的药物就会破坏血小板生存酶的运转，抑制血小板合成TXA2从而降低TXA2水平摄入非类固醇抗炎药亦可抑制血小板酶16～24小时相反如将人工血管或体外循环管道置入病人血流中，由于管道内无内皮细胞排列，也不能产生PGI2，血小板与无内皮的异物表面接触，就会出现血小板的粘附、聚集和激活初期止血缺陷的另一类型叫血管性血友病，它不涉及前列腺素（TXA2或PGI2）合成的失衡，相反它来自VWF合成的不足或缺陷，VWF影响血小板与胶原的粘附VWF合成受基因控制，是血小板功能不全常见的遗传原因脆弱的血小板栓只形成初期止血，如果没有止血机制的第二过程－Ⅱ期止血或凝血，血小板栓就有可能被快速的血流冲走二、Ⅱ期止血－凝血（一）凝血因子凝血涉及许多血浆蛋白（即凝血因子），凝血因子用罗马数字表示，这些因子与Ca2+和磷脂表面相互作用，产生粗糙的纤维蛋白网丝，加强了易脆的血小板栓从而停止出血直至组织修复。

多数凝血因子以酶原的不活动形式在血中循环，在凝血过程中当一种蛋白分子劈开成为有活性的凝血因子时，便呈链锁反应再激活下一个凝血因子直至纤维蛋白形成激活的因子用罗马数字后面的小写a来表示1．凝血因子Ⅷ（FⅧ）    多数凝血因子在肝脏合成，它们的正常结构和功能依赖于正常肝脏的活动，只有因子Ⅷ例外由肝外合成因子Ⅷ与其它因子不同，其分子量超过100万，因此它以一个巨大的血浆蛋白在血中循环FⅧ由两个成分组成，较小的蛋白部分用FⅧ：C代表，C代表FⅧ的凝血部分，较大的成分叫FⅧR：Ag为血管性血友病因子（即VWF），R：Ag代表相关：抗原VWF在初期止血中不仅起重要作用，也为FⅧ：C起蛋白载体作用FⅧ：C和VWF均在独立基因控制之下FⅧ缺乏会导致血友病A，VWF缺乏使病人同时发生初期止血缺陷和血友病A然而，VWF水平的恢复可使FⅧ的水平恢复正常2．维生素K依赖性凝血因子    有四种凝血因子（FⅡ，FⅦ，FⅨ和FⅩ）属维生素K（VitK）依赖因子，这是因为在它们合成中需要VitK在这种酶反应中每个凝血因子需加进一个羟基（或OH“尾”），才能使这些VitK依赖因子经钙桥与磷脂表面结合如果没有VitK，这些因子虽能合成但没有OH尾就不能与磷脂表面结合而参与凝血过程。

如病人出现出血紊乱时，只能用VitK治疗或输入含有凝血因子的新鲜冷冻血浆3．不稳定因子    不稳定因子有两种即FⅤ和FⅧ，说它们不稳定是因为它们的凝血活性在库血中不能持久大量输用库血（缺乏不稳定因子）可导致此类型凝血病此外这两种凝血因子（Ⅴ和Ⅷ）在其它方面也是独特的，它们不会激活别的凝血因子变成有活性的裂解酶，而在“复杂反应”中作为辅因子4．血小板因子3与组织因子    凝血过程需要磷脂表面的存在，在凝血过程中只有几种凝血因子能与磷脂表面相互作用一种磷脂表面是血小板激活后暴露的血小板因子3（PF3）或称血小板磷脂，在血管内血小板磷脂表面上进行的凝血通路叫内源性凝血通路另一种磷脂来源是从损伤组织细胞膜上释放出来的，叫组织因子（TF）或凝血激酶，在此磷脂表面上进行的凝血通路叫外源性凝血通路将凝血过程典型地分为这两个通路有助于解释标准的实验室检查，即激活的部分凝血激酶时间（APTT）测定内源性通路的凝血时间，而凝血酶原时间（PT）测定的是外源性通路但这些通路又有许多内在联系和相互结合二）凝血过程（图11－1） 图11－1   1．内源性凝血通路当血液与胶原，高岭土等带有负电荷的物质接触时，使因子XⅡ先成为活化型 Ⅻa，使前激肽释放酶转变成激肽释放酶，后者又可激活因子Ⅻ生成Ⅻa，还可作用于高分子激肽原，分解产生激肽。

Ⅻa和高分子激肽原使因子Ⅺ活化生成Ⅺa因子Ⅺa再激活因子Ⅸ生成ⅨaⅨa在Ca2＋、FⅧ：C和PF3存在下，使因子X生成XaXa又在Ca2+、因子V和PF3存在下，使凝血酶原（FⅡ）转变成凝血酶（FⅡa）凝血酶再使纤维蛋白原变成纤维蛋白凝血酶和 Ca2+使因子活化成a，后者使纤维蛋白单体成为稳定的纤维蛋白多聚体及凝块，至此凝血过程宣告完成2．外源性凝血通路首先是组织因子（TF）将因子Ⅶ 活化成Ⅶa，Ⅶa在TF和Ca2+存在下，使因子X激活成Xa以下步骤与内源性通路的后阶段相同，因此又称共同通路3．凝血通路的临床意义（1）在内源性和外源性通路上均有VitK依赖因子（FⅦ，FⅡ，FⅨ和Ⅹ），因此VitK缺乏最终将影响两个通路但外源性通路将首先受到影响，因为FⅦ启动这条通路而且它是半衰期最短的一个如果使用华法令治疗，外源性通路也将首先受到影响，而且这条通路对肝功能不全也最敏感华法令与VitK在肝细胞上竞争接合部位随着VitK缺乏的增加或华法令剂量加大或肝功能不全加重，内、外两条通路最后都将受到影响，使PT和APTT同时延长如PT延长而APTT正常，则缺陷仅限于外源性通路2）从凝血通路上我们还会发现不稳定因子Ⅷ和Ⅴ又分别位于内源性和共同通路上。

如位于共同通路上的因子Ⅴ缺乏则PT和APTT都将延长大量输用库存红细胞，其少量血浆中虽含有凝血因子，但缺乏不稳定因子，可导致FⅤ和FⅧ相对缺乏如同VitK缺乏，肝脏疾病和法华令能首先影响外源性通路那样，肝素治疗将首先影响内源性通路，肝素通过抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）起作用，在内源性通路上因子Ⅸ对AT－Ⅲ和肝素的作用非常敏感，所以在PT受影响之前APTT就延长了使用大剂量肝素时，在共同通路上的凝血因子都受到抑制，故足以使APTT和PT延长 第二节      正常抗凝血机制 为了使血凝块局限于血管受损部位，正常有数种抗凝血机制一、内皮细胞与抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用当内皮完整时，细胞形成一强阴离子的非湿性表面，内皮细胞同时还产生能减少血小板粘附和聚集的若干成分如ADP酶，前列腺环素（PGI2）或具有局部抗凝的物质（蛋白C－蛋白S系统）蛋白C及其辅因子蛋白S都是维生素K依赖型血浆蛋白，能灭活血小板表面因子Ⅶ和Ⅴ活性辅助因子的形成，迅速减缓血液凝固抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）是血浆蛋白酶抑制剂和天然的抗凝剂，在血液循环中有助于调节正常的凝血过程正如其名称的含义那样，AT－Ⅲ与凝血酶结合可阻止它将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。

AT－Ⅲ还与内源性和共同通路上有活性的分裂酶结合，抑制它们的活性ATⅢ的作用占整个血浆蛋白酶抑制剂的70％如果AT－Ⅲ或蛋白C－蛋白S缺乏，会导致高凝状态及血栓栓塞疾病组织因子通路抑制剂是另一种调节蛋白，它与因子Ⅹa结合能灭活组织因子－Ⅶ复合物二、纤维蛋白溶解在凝血过程中也同时激活纤溶系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶纤溶酶能溶解纤维蛋白凝块图11－2）其实在血流中平时并无纤溶酶循环，因为循环中的抗纤溶酶比纤溶酶大十倍，前者能迅速灭活后者与纤溶酶相反，在血流中循环的是其前体纤溶酶原，当纤溶酶原与纤维蛋白接触后，它即优先与纤维蛋白凝块结合，并将纤维蛋白原与组织纤溶酶原激活物（tPA）合并，后者再将纤溶酶原转变为纤溶酶纤溶酶在纤维蛋白凝块内产生后，便能躲避血中抗纤溶酶的袭击此时纤溶酶与纤维蛋白结合，将纤维蛋白凝块从内向外溶开，直至再次释放进入血流而遭抗纤溶酶灭活，以防止纤溶无控制的扩散纤溶酶在纤溶过程中的作用十分特异，它可以破坏纤维蛋白原，未交叉联结和交叉联结的纤维蛋白，结果产生集合的纤维蛋白降解产物（FDPs）或纤维蛋白分离产物（FSPs）在正常情况下FDPs的半衰期为9小时，由肝脏代谢和网状内皮系统摄取或由肾脏排泄。

FDPs通过抑制凝血酶、纤维蛋白的聚合作用和血小板的正常功能，使纤维蛋白生成减少此外，由于纤溶酶原还激活因子Ⅻ，也影响激肽释放酶－激肽和补体系统 图11－2    第三节      常用出凝血功能监测 一、出血时间(BT)指皮肤破口出血到出血自然停止所需要的时间，用以测定皮肤毛细血管的止血功能正常值Ducke法为1～3minBT缩短，提示血液呈高凝状态BT延长，提示血液呈低凝状态，可见于血小板减少症、血小板无力症和血管性假性血友病等但据报道出血时间在预测外科手术出血方面用处不大二、凝血时间(CT)指血液离体后至完全凝固所需要的时间，用以测定血液的凝固能力正常值：毛细玻管法3～7min，试管法5～12min，玻片法2～5minCT延长，表示凝血功能障碍或血中含抗凝物质(如肝素等)CT缩短，见于血液高凝状态三、血小板计数(BPC)正常值：(100～300)×109/L血小板数目如急剧减少低于50×109/L可增加手术出血，稀释性血小板减少症仍是导致止血困难和大量失血最常见的原因体外循环后血小板功能遭到抑制，故血小板减少的阈值升高四、凝血酶原时间(PT)将过量的组织凝血活酶(兔脑)和适量的Ca2+加入受检血浆，观察血浆的凝固时间，即为PT。