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最新：高危及中高危肺血栓栓塞症的溶栓治疗研究进展肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE)是高致死率疾病，在全球范围内有很高的发病率PTE的死因主要是进行性右心功能衰竭，常见于血流动力学不稳定的高危患者或伴右心功能不全(rightVentriculardysfunction,RVD)的中危患者溶栓治疗具有快速降低血栓负荷、缓解RVD的优点,可以更早地改善血流动力学，但同时增加了出血风险，对PTE长期预后的影响仍不明确目前寻找有效的策略提高PTE溶栓的有效性及安全性至关重要，本文拟就近几年来相关方面的研究进展做一综述一、高危及中高危PTE的概念界定及溶栓治疗1.高危及中高危PTE的概念界定：是危险分层中的一部分，危险分层策略是急性PTE管理的基石之一,这一步决定了诊断和治疗策略的选择2019年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊治指南(简称2019ESc指南)中对急性PTE患者进行三步危险分层策略,第一步基于血流动力学状态分为高危和非高危，第二步根据肺栓塞严重指数(pulmonaryembolismseverityindex,PESI)或简化PESI(simplifiedPESIzsPESI)将患者分为中危和低危，第三步对中危患者，根据RVD和两个生物标志物分为中高危和中低危。

界定高危PTE的血流动力学不稳定状态指的是需心肺复苏的心脏骤停；持续性低血压，或即使使用升压药物，仍存在组织低灌注中高危PTE的定义是血流动力学稳定，sPESI≥1分,影像学出现RVD征象伴心脏生物标志物异常2.高危PTE的溶栓治疗：高危PTE的患病率约为3.9%~4.2%,短期病死率高达15.8%~52.2%,病死率明显高于非高危PTEo与单纯肝素抗凝相比溶栓治疗可更快改善PTE患者的肺梗阻、肺动脉国pulmonaryarterypressurePAP并口肺血管阻力(pulmonaryvascularresistancezPVR),因此指南建议这部分患者在无禁忌证的情况下给予溶栓治疗Keller等的一项急性PTE溶栓治疗及预后研究结果显示，高危PTE［不含心肺复苏和(或)机械通气的患者］,接受溶栓治疗的病死率明显低于未接受的患者(28.6%比49.9%,^<0.001);在需要心肺复苏的患者中,溶栓和生存之间也存在一定的相关性，其他真实世界研究的结果也体现出类似趋势尽管如此，高危PTE接受溶栓治疗的比例并不高，对于高龄、存在近期手术史、肿瘤、冠心病及慢阻肺等共病的患者，溶栓比例更低，医生的决策和患者的因素均有影响。

无禁忌证者应尽早溶栓，存在出血高风险的非猝死患者可在维持血压平稳的条件下行介入治疗3.中高危PTE的溶栓争议及解决策略：(1)中高危PTE溶栓的争议中高危PTE的短期病死率明显高于中低危或低危PTEz血流动力学恶化和RVD进展是导致死亡的主要原因，但并非所有中高危PTE均具有溶栓指征PEITHO研究是迄今为止规模最大的中高危PTE溶栓的RCT研究，其结果显示，虽然溶栓组短期血流动力学恶化的比例显著低于单纯抗凝组,但2组患者7和30d全因病死率无显著差异，且溶栓患者存在很高的大出血发生率（11.5%比2.4%）和出血性卒中率（2.0%比0.2%）,其他研究及多个系统回顾与Meta分析的结论与之相似因此目前指南不推荐中高危组初始溶栓治疗，但也在探索未来的解决方案，以确定那些有潜在恶化风险、可以从溶栓治疗中获益的患者2）中高危PTE溶栓争议的解决策略：对于中高危PTE,需要进一步的风险评估、细化分层来识别血流动力学恶化风险较高的患者，通过建立有效的预后评估模型可以帮助筛选适合溶栓的患者Barco等发现，存在以下两种或多种情况时（SPB≤110mmHg、呼吸频率＞20次∕min、心力衰竭史和活动期肿瘤），全因死亡、血流动力学衰竭或复发性PTE风险增加20%o此外Zimmermann等的研究结果也显示具有较低的SBPx更高的心率和呼吸频率的年轻中高危PTE患者可能从溶栓中获益。

这些临床特征的早期识别有助于判定溶栓的目标人群心肌损伤标志物（心脏肌钙蛋白）和心衰标志物（BNP或NT-proBNP）是早期评估急性PTE预后的经典生物标志物近期研究发现，血乳酸（lactate,Iac）作为组织氧供需失衡的标志，是一项具有潜在价值的生物标志物，它可作为严重PTE伴明显或即将出现血流动力学损害的标志Vanni等发现动脉血Lac≥2mmol/L与30d病死率之间存在显著相关性[HR值为11.67（95%C7:3.32~41.03）L而且这种关联与患者是否存在休克状态、低血压、RVD或肌钙蛋白升高无关Ebner等的研究结果显示中高危PTE患者中，静脉血Lac≥3.3mmol/L对院内不良事件有较好的预测价值［/?5.2（95%C11.8~15.0）］Lac可以快速检测并且状态稳定，有助于发现中高危PTE中有恶化风险的患者早期启动溶栓，其临界值的预测效能有待更多的前瞻性研究验证将临床特征、生化参数和RVD影像特征组合起来建立预后评估模型具有更好的预测性能Bova评分包括：SBP90-100mmHg（2分）、肌钙蛋白升高（2分）、RVD（2分）、心率≥110次/分（1分），分为I级（0~2分）、11级（3~4分）、HI级（＞4分），11I级的PE相关30d不良结局的风险增加了7倍，能较好地预测中危PTE的早期不良预后，但该评估纳入的研究对象不包括溶栓患者。

TELOS评分包括：心脏彩超RVD征象和肌钙蛋白阳性、动脉Lac≥2mmol/L,对血压正常的急性PTE诊断后7d内不良结局有较好的预测效能SHleLD评分包含四项指标：休克指数≥1、低氧血症（氧合指数绝对值）、动脉Lac（绝对值）和出现RVD征象（即肌钙蛋白和NTproBNP升高、CTPA上RV/LV比值＞1）,该模型以web应用程序的形式呈现,可用于PTE诊断后30天内死亡或挽救性溶栓风险的预测此外在2019ESC预后评估及Bova评分两种方案基础上纳入Lac升高这一因素，可大大提高原评分的阳性预测效能目前我国尚无基于国内队列开发的预测模型，上述预测模型的效能也有待在我国PTE人群中进行验证二、PTE溶栓治疗中出血风险的评估与处理策略1.溶栓治疗出血风险的评估：溶栓治疗患者的大出血和颅内出血发生率明显高于抗凝治疗的患者，对有溶栓适应证的患者均应进行大出血风险评估,这也是其他降低大出血策略的基础过去的PTE出血风险评估策略多针对院外长期抗凝的患者，以此来预测溶栓相关的早期大出血缺少针对性近期开发的溶栓大出血风险评估模型对出血低危与高危患者显示出了较好的预测能力（见表1）,为PTE治疗方案的选择提供了基础，提高了溶栓的安全性。

当然这些评估模型有待更多的验证，特别是在中国人群中的预测效能尚不清楚表1PTE早期大出血风险评估模型预测模型适用人群出血发生时间参数分值出血风险分类及预测效能◎正状态BACS接受系统溶诊断为近期大3分（低已完栓治疗的急急性P出血危）3.4%成外性PTE患者（溶栓剂≥TE后3Od出年龄>75岁11~3分（中危）7.8%部验证推荐剂量50%）现的大出血活动性肿瘤1>3分（高危）43.7%晕厥1PE-S接受溶栓和诊断为晕厥1.50分（低未完ARD抗凝的急性急性P危）1.5%成外PTE患者TE后3贫血2.51~2.5分部验（血流动力Od出（中危）5.证学稳定的患现的大1%者不应使用出血肾功能1>2.5分纤溶治疗）障碍（高危）12.8%PEBS接受系统溶入院后近期手2未完I栓治疗的急的前7术（7~2成外性PTE患者d内1d）部验（血流动力发生大可能致10~1今低证学稳定的患出血出血的危）2.8%者不应使用药物纤溶治疗）既往出3血史2型糖尿2>1分（高病危）18.6%贫血12.溶栓治疗大出血的处理策略：（1）降低溶栓药物剂量中高危PTE〃减量〃溶栓能否改善标准剂量溶栓的大出血问题是近10年来大家关注的焦点问题。

我国的一项多中心RCT研究结果显示，rt-PA50mg/2h方案与100mg/2h方案f两组患者的总病死率相似，但减量溶栓组的出血风险低于常规剂量组，该减量溶栓方案已纳入我国的PTE诊治指南针对中高危PTE〃减量〃溶栓的研究结果均显示，50mgrt-PA溶栓方案与单纯LMWH抗凝方案相比可以获得较好的短期和长期预后，而且不增加大出血事件，Zhang等进一步将rt-PA的剂量降低至30mg,也获得了类似的结果，但以上研究均存在样本量较小的问题此外急性PTE减量溶栓方案可能造成升级治疗频率增加，从而增加了病死率和出血的相关风险，这一点不容忽视PEITHO团队的研究者们正在进行一项新的中高危PTE减量溶栓试验PEITHO-3(NCT04430569),新方案降低了替奈普酶的剂量，将方案1中50mg单剂方案调整为0.6mg/kg给药方案,并且通过分析前期试验数据限定了目标人群，要满足以下3个因素中至少1条：就诊时初始SBP≤110mmHg、RR>20次∕min(或脉搏Sθ2<90%)、有慢性心力衰竭病史该研究预计于2025年9月完成,其结果可能会对急性中高危PTE患者未来治疗策略的制定产生影响。

2)局部溶栓对减少大出血的前景与展望与系统溶栓相比,导管定向治疗(catheter-directedtherapy,CDT)是一种局部溶栓措施，包括导管介导溶栓(catheter-directedfibrinolysis)、药物机械疗法(pharmaco-mechanicaltherapy)和机械取栓术(mechanicalembolectomy),导管介导溶栓是将低剂量纤溶剂经导管直接缓慢注入肺动脉溶解血栓，而近些年出现的超声辅助导管溶栓(ultrasound-assistedcatheter-directedthrombolysis,USCDT)结合了超声对血栓的机械破坏作用，较传统导管溶栓更具优势SEATTLE-11(EkoSonic®血管内系统和激活酶治疗急性肺栓塞)研究和Optalysepte试验的结果均显示uscdt在降低肺动脉压减轻RV负荷方面有不错的疗效，且未发现严重出血并发症CDT技术对于有再灌注治疗指征和高出血风险的PTE患者来说是一种很有前景的选择，但目前缺乏与系统溶栓头对头比较的研究来自真实世界研究的结果显示,CDT组1年的全因病死率明显低于系统溶栓组［12.2%比13.2%;HR0.73(95%C70.56~0.94)］,而两组的出血率相似。

另一项回顾性研究结果显示USCDT与系统溶栓相比疗效与安全性相当，但住院时间长、费用增加而针对中高危人群，CDT能否成为系统溶栓的替代方案有待进一步研究明确三、PTE溶栓治疗对长期预后的影响1.对长期病死率的影响：PTE溶栓治疗在长期生存获益上是否优于抗凝治疗，受研究对象的危险分层、共病、随访时间等多种因素影响，因此研究结果各不相同一些研究显示中危PTE患者在接受溶栓治疗与单纯抗凝治疗后的长期随访期间(时间在3-37.8个月)z两种治。