左乙拉西坦地合成.doc

wordXxxx学院毕业综合实训报告系别：专业年级 学生：学号：指导教师：实习时间：–目录一、左乙拉西坦的合成1、实训目的………………………………………………….…..12、药物简介……………………………...………………………1二、合成路线汇总……………………………………………………..2三、设计合成路线………………………………………………….….3 1、后闭环路线……………………………………………………3 2、不对称氢化催化法……………………………………………3 3、色谱法…………………………………………………………4四、实验局部………………………………………………………..…5 1 仪器与试剂………………………………………………………52 实验方法……………………………………………………..…. 5五、结果讨论………………………………………………………..…7六、结论……………………………………………………………..…9七、实训心得……………………………………………….………….9一、左乙拉西坦的合成1、实训目的：提高自己的实践与动手能力；了解左乙拉西坦的药物特性，掌握左乙拉西坦的合成方法与实验操作。

2、药物简介：左乙拉西坦〔levetiracetam, 1〕，化学名为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一种新型抗癫痫药物，结构见图1该药系迄今唯一被证实与突触前神经末梢突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药，可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作本品由比利时UCB制药公司研制开发，于2000年4月获得美国食品药品管理局批准上市，是国际公认的新一代广谱抗癫癎药物 左乙拉西坦( Levetiracetam)主要用于治疗局限性与继发性全身性癫痫, 目前本品已在美国、瑞士、英国上市乙拉西坦有R、S两种对映异构体, 左乙拉西坦的化学名称为( S)-2-( 2-氧代-1-吡咯烷) 丁酰胺, 结构式见图1左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比, 表现出较强的抗致癫痫性能, 并可有效地控制癫痫的发作该药不仅治疗指数很高, 而且药动学特征独特, 口服吸收快且安全, 生物利用度达100%, 其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似因此, 左乙拉西坦是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药, 极具开发价值图1左乙拉西坦的结构 / 二、 合成路线汇总左乙拉西坦的合成方法主要有拆分法和手性合成法[4,5]，主要合成路线如下：①起始原料2-吡咯烷酮与α-溴代丁酸甲酯缩合，水解并酸化后得中间体(±)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸，经(R)-α-苯乙胺拆分后得中间体(S)-α-乙基-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酸〔左乙拉西坦酸〕，再经酯化，氨解两步得目标物左乙拉西坦。

此路线操作步骤繁琐，必须经手性拆分才能得到关键中间体左乙拉西坦酸，收率低，一次拆分产品光学纯度较差氨解步骤所需时间长〔96h〕，且反响不完全，给目标物的纯化带来诸多困难②以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐〔3〕为起始原料，与4-溴丁酸乙酯缩合后，再在2-羟基吡啶催化下分子环合得目标物左乙拉西坦，此路线步骤较少，但副产物较多，目标物必须经过柱层析纯化处理，不适合于工业化生产③同样以(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐〔3〕为起始原料，与4-氯丁酰氯缩合后得中间体(S)-N-[1-〔氨基甲酰基〕丙基]-4-氯丁酰胺〔4〕，再经分子闭环后得目标物1此路线操作步骤简单，产品收率高，提纯容易, 但最后分子闭环步骤中反响温度和缚酸剂的使用量对目标物光学纯度具有一定影响，有待详细研究因此，本研究在参考路线③的根底上，设计以国易得且价格低廉的化工产品(S)-2-氨基丁酸〔2〕为起始原料，经酯化，氨解，缩合，分子闭环等步骤成功制得目标物左乙拉西坦，并且对反响条件进展了优化，总收率达46.6%，工艺路线见图三、 设计合成路线〔实训日期：2012年11月19日—2012年11月23日〕左乙拉西坦合成的关键是在反响过程中控制左旋体的光学纯度。

随着手性技术开展的日趋完善,人们已将不对称合成法以与制备性手性色谱别离等先进技术运用到左乙拉西坦的合成和左旋体的别离工艺中综合有关文献, 按工业化生产实际, 设计了三条可行的左乙拉西坦的制备路线1 后闭环路线(LateRing-Closureroute)该制备路线( 见图) 以( S)-2-氨基丁酸为起始原料, 与SOCl2反响生成酰氯, 再与甲醇( 或乙醇) 进展酯化反响, 得到氨基酯氨基酯和4-溴丁酸乙酯进展分子间亲核取代, 得到烷基单取代氨基酯( S)-4-[ 1-( 甲氧羰基) 丙基-氨基] 丁酸乙酯( 1) 别离纯化中间体( 1) , 在2-羟基吡啶的存在下, 闭环得到( S)-PBM通过氨解反响, 直接将酯转化为酰胺得到左乙拉西坦这条合成路线的起始原料是左旋异构体, 在整条路线中不涉与到对映体的别离过程, 只需在反响过程中控制外消旋副反响, 就可保证产物对映体的纯度此路线合成总收率可达40%左右2 不对称氢化催化法用以手性膦为螯合配位体的铑络合物、钌络合物作手性催化剂, 催化氢化碳碳双键, 反响产物可以达到高度对应选择性在这条合成路线( 见如如下图) 中, 2-氧代丁酮甲酯与2-吡咯烷酮反响, 在POCl3的催化下, 于甲苯中回流生成( Z)-2-[ 2-氧代四氢-1-吡咯烷]-2-丁烯酸甲酯, 经过氨解反响生成( Z)-2-[ 2-氧代-1-吡咯烷]-2-丁烯酸甲酰胺, 然后在手性催化剂与5个大气压的氢气中, 进展催化氢化, 别离纯化可获得相应的( S)-2-( 2-氧代-1-吡咯烷) 丁酰胺, 即左乙拉西坦。

3 色谱法根据有关专利介绍, 左乙拉西坦也可通过制备级高效液相色谱法或模拟移动床色谱系统别离乙拉西坦或中间体来制备使用填有粒子直径为20Lm的ChiralpakAD光学填料的手性柱, 流动相用醇与烷烃的混合物作为洗脱液, 别离温度为室温, 别离非对映体乙拉西坦、中间体2-( 2-氧代-1-吡咯烷) 丁酸甲酯可获得较好的别离度四、 实验局部1 仪器与试剂WRS-1A 数字熔点仪(温度计未经校正) , Agilent Technologies 1200 series高效液相色谱仪, Inova 500型傅里叶变换核磁共振仪, Perkin-Elmer 2400 series 元素分析仪, 3200 Q TRAP型液相色谱质谱联用仪 (美国AB公司)，所用试剂均为分析纯试剂2 实验方法2.1 (S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐〔3〕将2〔103.1g, 1.0mol〕参加到2N HCl乙醇溶液〔750ml〕中，搅拌下回流5h，自然放冷，搅拌下通入枯燥N2 0.5h排除过量的HCl室温搅拌下，通入枯燥NH3至反响液饱和后，NH3继续缓慢通入6h，40℃减压蒸干反响溶剂，参加乙酸乙酯〔500ml〕，搅拌0.5h，过滤，弃去滤饼，滤液搅拌下参加2N HCl乙醇溶液550ml，室温下搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯〔50ml×3〕洗涤，60℃℃〕。

2.2 (S)-N-[1-〔氨基甲酰基〕丙基]-4-氯丁酰胺〔4〕将3〔120g, 0.87mol〕参加乙腈〔1200ml〕中，搅拌下完全溶解后，参加无水碳酸钾〔262g，1.90mol〕于0~5℃搅拌下，缓慢滴加4-氯丁酰氯〔147g，1.04mol〕的乙腈溶液〔300ml〕，滴毕，室温下搅拌0.5h，过滤，35℃减压蒸干溶剂，参加石油醚〔800ml〕，0℃下快速搅拌30min，过滤，50℃℃〕，2.3 左乙拉西坦〔1〕的制备将4〔141 g, 0.68mol〕和四丁基溴化铵(TBAB)〔1.1g，0.0034mol〕参加到二氯甲烷〔1000ml〕中，-5~5℃搅拌下，15min分批参加氢氧化钾粉末〔51.6g，0.92mol〕，参加过程反响液放热，控制参加速度，使温度低于5℃，加毕，保温搅拌1.5h过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中参加乙酸乙酯〔400ml〕重结晶，过滤，乙酸乙酯〔30ml×3〕洗涤，滤饼于60℃℃℃〕五、 结果讨论左乙拉西坦为手性药物，其结构中具有一个手性中心，光学纯度对药物质量的影响至关重要我们选择国廉价易得的化工原料2为合成左乙拉西坦的起始原料，其结构中的手性中心是合成目标物左乙拉西坦结构中手性中心的来源，因此，起始原料的光学纯度直接影响到目标物的光学纯度。

2在国已实现规模化生产，不但产品质量稳定，价格廉价，而且光学纯度高，是手性合成左乙拉西坦的理想原料本研究通过手性合成的方法成功制备了左乙拉西坦，关键在于利用手性底物2与其他非手性试剂反响得到手性中间体和目标物，合成过程中各步骤的外消旋化是降低目标物光学纯度的主要原因本研究发现2.3项下的反响条件对目标物光学纯度影响较大，因此对反响条件进展了优化我们对本步反响温度和4与氢氧化钾的投料比例进展了试验摸索，首先在文献投料比例和反响时间条件下，考察了不同反响温度条件下，反响的收率和产品的光学纯度情况，结果见表1表1反响温度对左乙拉西坦收率和光学纯度的影响Tib.1 Influence of temperature on yield and optical purity序号摩尔投料比(4/KOH)反响时间反响温度收率%光学杂质%〔HPLC面积归一化法〕1-20~-10℃38.3821.5 h-10~0℃49.50.1031.5 h-5~5℃56.20.1041.5 h5~15℃63.2951.5 h10~25℃68.6061.5 h20~35℃69.40.52根据以往的研究经验，强碱性的反响条件可加速手性药物的外消旋化速度，本路线在，使用了KOH作为缚酸剂加速环合，KOH的使用量对产品收率和光学纯度均有影响，因此在确定反响温度围根底上，我们通过实验研究了4与KOH摩尔投料比与反响收率和产品光学杂质关系，结果见表2表24与KOH摩尔投料比对左乙拉西坦收率和光学纯度的影响Tib.2 Influence of mole ratio on yield and optical purity序号摩尔投料比(4/KOH)反响时间反响温度收率%光学杂质%〔HPLC面积归一化法〕1-5~5℃36.2821.5 h-5~5℃44.531.5 h-5~5℃56.20.1041.5 h-5~5℃0.1051.5 h-5~5℃61.60.1261.5 h-5~5℃0.15六、 结论在文献投料比例和反响时间条件下，改变反响温度对左乙拉西坦收率和光学纯度都有一定影响，控制试验温度-10℃以下，反响收率明显低于文献报道数据〔60.7%〕，但光学杂质较少，说明产品外消旋化程度低。

反响温度高于5℃后，虽然收率明显提高，但产生的光学杂质较多，说明较高的反响温度加速了目标物的外消旋化反响温度控制在-5~5℃之间，可得到与文献数据相近的反响收率，并且产品的光学纯度较为理想，符合用药安全规定，确定反响温度围控制在-5~5℃之间4与KOH摩尔投料比(4/KOH)>文献数值〔1: 1.25〕，KOH使用量相对不。