抗血管生成剖析课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,探索抗血管生成靶向治疗之路,目,录,目,录,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,血管生成理论的进展历程,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,Ferrara.N,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,Terman,分离提纯,VEGFR2,5,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989,;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,肿瘤前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管,侵犯,静息,微转移,明显,转移灶,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,无血管期,血管形成,开关开启,肿瘤血管化,肿瘤细胞,侵犯血管,远端器官种植,继发血管形成,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,细胞癌变,小肿瘤,分泌生长因子,诱发新生血管,血管,新生血管向肿瘤供养,血管,血管,癌细胞通过血管扩散,诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR,是血管生成的重要通路,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。

Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关VEGFR2,在血管生成中起首要作用,VEGF,与,VEGFR2,的胞外区特异性结合，激活,MAPK,、,PI3K,、,PKC,、,FAK,等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活,Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.,胃癌中,VEGFR2,呈广泛高表达,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,肿瘤的脉管系统中，,VEGFR-2,的表达是正常情况的,5,倍,2,阳性率,70%,VEGFR2,高表达的患者预后不良,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2,的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。

抗血管生成的靶向治疗策略,抗,VEGF/VEGFR,的靶向治疗策略：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度,破坏,VEGFR,信号系统,抗,VEGF/VEGFR,的主要,药物类型：,抗,VEGF,抗体,抗,VEGFR,抗体,可溶性,VEGFR,小分子,TKIs,抗,VEGF/VEGFR,的主要药物类型,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.,配体,抑制,VEGFR(2),的抗体,内皮细胞,可溶性,VEGFR,(VEGF-TRAP),抑制,VEGFR(2),的小分子,TKIs(e.g.Apatinib),抑制,VEGF,的抗体,VEGF,抗,VEGF/VEGFR,的主要药物概览,目,录,VEGF/VEGFR2,是血管生成的关键通路,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,血管生成,淋巴管生成,VEGF-A,VEGF-R2,VEGF,家族及其受体,1.,Li et al.BMC Cancer 2010,10:529,2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对,VEGFR2,的高度选择性,*：抑制某生物过程，功能或其中组成物,50%,时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼已获,CFDA,批准,批准文号,国药准字,H20140103,（规格,0.25g,）,国药准字,H20140104,（规格,0.375g,）,国药准字,H20140105,（规格,0.425g,）,适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃,-,食管结合部腺癌患者,28,天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受,主要终点,：,总生存期（,OS,）,次要终点,：,无进展生存期（,PFS,）、客观,缓解率（,ORR,）,、疾病控制率（,DCR,）、生活质量评分（,QoL,）,阿帕替尼三线治疗晚期胃癌,(N=273),(n=92),A,：安慰剂,模拟片,PO QD,主要入选标准,二线治疗失败,晚期胃癌患者,B,：阿帕替尼,850mg PO QD,(n=181),疾病进展或符合终止标准,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,ASCO 2014.Abstract#4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期,ASCO 2014.Abstract#4003,PPS,集中，阿帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,显著延长,2.6,个月,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,ASCO 2014.Abstract#4003,PFS,获益：,2,线瑞格非尼（,VEGFR TKI,）、雷莫卢单抗（抗,VEGFR2,抗体）,3,线阿帕替尼（,VEGFR TKI,）,Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,J Clin Oncol.2014;32:4003 abstrr,三种抗,VEGFR,药物非头对头比较,-PFS,2015ASCO,最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,INTEGRATE,研究中,OS,未获益的可能原因：,瑞格非尼疗效欠佳,约,60%,的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗,2015 ASCO annual meeting.,三种抗,VEGFR,药物非头对头比较,-OS,2015ASCO,最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,目,录,VEGF,在大多数人类肿瘤中均过表达,在肿瘤的发展中，,VEGF,是血管生成的关键驱动因子,口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布,组织分布实验结果显示，,阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高,Data on file.,组织中,YN968,水平（,ng/ml,）,期临床研究疗效结果,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况,Data on file.,阿帕替尼在不同实体瘤中的,II,期研究简述,阿帕替尼治疗,晚期肝癌,临床研究,单臂、,随机、开放、多中心,临床研究,肿瘤药物临床研究,Simon,二阶段设计法,主要研究终点：,疾病进展时间（,TTP,）,次要研究终点：,总生存期（,OS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），,血清甲胎蛋白（,AFP,）水平,，,生活质量评分（,QoL,）,，药物的安全性,晚期肝细胞癌患者（,N=121,）,R,阿帕替尼,850mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=70,）,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=51,）,随访至疾病进展或符合终止标准,2014,ASCO annual meeting.Abstract 4019.,两组的,ORR,及,DCR,比较：,治疗晚期肝细胞癌的,期有效性结果,两组的,mTTP,及,mOS,比较：,2014,ASCO annual meeting.Abstract 4019.,治疗晚期肝细胞癌的,期安全性结果,2014,ASCO annual meeting.Abstract 4019.,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者,R,BSC+,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,BSC+,安慰剂,（,28,天为,1,周期）,随访至疾病进展,80%,中位,PFS,进行统计分析,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究,阿帕替尼治疗,晚期肺癌,临床研究,分层因素：,对主要疗效指标,OS,按照转移灶累及器官数（,2,个,，,2,个）进行亚组分析。

主要研究终点：,无进展生存期（,PFS,）,次要研究终点：,总生存期（,OS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），,生活质量评分（,QoL,）,2012,ASCO annual meeting.Abstract 7548.,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0 50 100 150 200 250 300,阿帕替尼,对照,时间（天）,无进展生存患者比例,研究关键结论：,明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的,PFS,，,阿帕替尼,4.7,个月,V.S,安慰剂,1.9,个月,不良反应一般可耐受，,主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌,期临床研究,2012,ASCO annual meeting.Abstract 7548.,阿帕替尼治疗,晚期结直肠癌,临床研究,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：,客观缓解率（,ORR,）,次要研究终点：,疾病控制率（,DCR,）、无进展生存期（,PFS,）、总生存期（,OS,）、生活质量评分（,QoL,）、安全性,二线化疗失败的晚期结直肠癌患者,ECOG,评分,0-1,预计生存期,3,月,R,阿帕替尼,500mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=20,）,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=20,）,随访至疾病进展或符合终止标准,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,。