围产期糖皮质激素应用对子代的影响.docx

    围产期糖皮质激素应用对子代的影响    （1广东医学院523808；2广东省东莞市虎门医院523900）R714.7B2095-1752（2012）05-0325-02早产是产科常见的合并症，各种原因所致的早产是围产儿病率和新生儿死亡的主要原因早产儿最常见的合并症是新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、脑室内出血（IVH）和坏死性小肠结肠炎（NEC）在早产的早期预防和治疗过程中，虽采用了各种宫缩抑制剂和抗生素，仍未能降低早产率及改善早产儿的预后自从1972年，Liggins[1]产前应用糖皮质激素降低早产儿RDS发生率和死亡率结果面世以来，许多专家学者就这方面进行了广泛的研究，包括糖皮质激素的药代动力学、糖皮质激素促胎儿成熟的作用及对母婴的影响等1994年，美国国家卫生研究所（NIH）推荐，孕24~34周，并在7天内可能早产的孕妇产前可应用糖皮质激素此后，早产儿RDS、IVH和NEC的发生率和死亡率明显降低，改善了早产儿的预后近年来，国内也重视了产前糖皮质激素的应用，在临床上被广泛用予有早产风险的孕妇以促进胎儿肺成熟同时，还由于其良好的抗炎作用而被广泛用于治疗新生儿的慢性肺疾病[2]。

胎儿和新生儿对糖皮质激素很敏感，生命早期接受治疗剂量的糖皮质激素可对机体生长、器官功能等产生终身影响本综述系统总结了围产期糖皮质激素的应用对后代机体的近、远期影响1促胎肺成熟治疗中常用的糖皮质激素类药物糖皮质激素与肺泡Ⅱ型细胞的特异性受体结合，产生多种糖皮质激素相关蛋白，然后作用于肺泡Ⅱ型细胞，促进肺表面活性物质的合成和释放并贮存在肺泡Ⅱ型细胞的板层体中，从而降低肺内毛细血管渗透压，减少肺血管蛋白渗漏到肺泡内，并加速液体的清除，减轻肺水肿，降低NRDS的发生[3]目前常见的糖皮质激素药物有倍他米松和地塞米松，两者是同分异构体，生物学活性类似，均能通过胎盘屏障，且免疫抑制作用相对较弱倍他米松血浆峰值低，半衰期长，有充分时间与受体结合，需注射的次数少而且对新生儿肾上腺抑制作用小WapnerRJ[4]等研究了两种药物的效果和副反应，倍他米松地降低早产儿RDS、IVH的发生率效果更显著，但可引起暂时性胎动减少、胎心率变异下降和胎儿呼吸减慢等副作用，易导致错误的临床干预BrownfootFC[5]等研究却认为地塞米松能更显著地降低IVH的发生率，而在呼吸系统并发症，严重的脑室内出血，脑室周围皮质软化，围产期死亡及出生体重等方面无统计学上的显著差异。

有研究认为倍他米松用于早产促胎肺成熟优于地塞米松，同时有学者认为对有胎儿生长受限者最好使用地塞米松到目前为止，尚无足够证据表明倍他米松优于地塞米松2糖皮质激素对胎儿体重的影响动物实验表明，糖皮质激素可能抑制胎儿生长，使用糖皮质激素动物的子代出生体重明显减轻在羊的实验研究中发现，母羊用药3~4次后，胎羊体重可下降27%，对小鼠的实验研究发现，在应用倍他米松0.1mg共4次后，子代的体重明显下降，虽组织学研究显示肺的成熟度提高，但肺的重量下降，至小鼠成年后，其肺重量仍低于对照组Welberg[6]等对小鼠的研究发现，一组全程使用地塞米松，一组妊娠晚期使用，两组使用地塞米松者出生体重均较安慰剂组降低，只有妊娠全程使用地塞米松者子代成鼠体重仍低Noel等对妊娠不足33周，母亲产前应用糖皮质激素的早产儿观察表明，随着糖皮质激素应用次数的增加，新生儿的出生体重下降，平均降低9%，头围缩小1cm，相当于脑容量降低11%Bloom[7]等对不同孕期产前应用糖皮质激素的961例早产儿研究表明，应用糖皮质激素者胎儿体重明显降低，平均体重降低分别为24~26周12g，27~29周63g，33~34周80gBlondeau[8]等对小鼠的研究显示糖皮质激素影响胎鼠beta-细胞的发育，胰岛素浓度降低，与胎鼠宫内发育迟缓有关。

糖皮质激素对胎儿生长的抑制可能与用药孕周、剂量及动物种类有关3糖皮质激素对胎儿神经内分泌的影响动物试验表明糖皮质激素对胎儿有印迹效应，尤其是对胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)[9]但HPA轴的成熟具有种属特异性，人类和灵长类胎儿出生后神经系统大部分发育成熟，因此怀孕后期母体暴露于糖皮质激素会对不同种属和不同发育时期的脑产生不同的作用[10]DodicM[11]等15通过观察孕羊产前小剂量地塞米松长期应用对胎儿血压及肾功能无明显影响推测对患有先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的胎儿产前长期应用小剂量地塞米松不会引起高血压及肾功能的改变糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，主要包括皮质醇(eortisol，F)和皮质酮(corticosterone，B)不同动物肾上腺分泌的皮质醇和皮质酮的比例不同，人类以皮质醇为主，是调节应激反应的重要激素[12]它所产生的效应是通过糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)介导的，中枢神经系统如海马的CA1、CA2、CA3亚区和齿状回都表达较高水平的MR和GR低浓度的糖皮质激素首先与MR结合，只有较高浓度的糖皮质激素才与GR结合MR主要是维持糖皮质激素的作用，而GR主要参与糖皮质激素的负反馈作用。

HPA轴激活初期产生较低浓度的糖皮质激素首先与海马MR结合，维持HPA轴的基础活动，糖皮质激素浓度升高时，就与GR结合，过高的糖皮质激素通过GR负反馈抑制HPA轴的活动[13]4产前应用糖皮质激素与新生儿感染的关系短期、单疗程治疗对胎儿的不良影响较小，已证实胎膜完整者不增加感染的几率为了证实胎膜早破者用药是否增加感染的机会，Elimian等对1148例早产者进行研究，其中410例发生胎膜早破，结果发现，早产患者胎膜早破时，产前应用糖皮质激素可降低早产儿IVH和PVL的发生率和严重性，降低新生儿死亡率，不增加感染的危险Harding[14]等对318例早产合并胎膜早破的研究和15篇文献进行meta分析后发现，早产胎膜早破患者产前使用糖皮质激素是有益的，不增加母亲和胎儿感染的危险，不必要再做进一步的研究来验证由于没有足够的证据证明胎膜早破者使用糖皮质激素弊大于利，所以2002年美国妇产科医师协会（ACOG）建议孕24~32周胎膜早破者，可以使用糖皮质激素孕23~31周的胎膜早破者，可保守治疗（短期使用抗生素、宫缩抑制剂和糖皮质激素促胎肺成熟），有异常者（如羊膜绒毛膜炎、早产、胎盘早剥和胎儿窘迫）终止妊娠，无异常者，34周终止妊娠。

32～34周的胎膜早破，如经检查胎肺已成熟者，可终止妊娠如有证据胎肺不成熟者，促胎肺成熟，加强监测，如无异常可等待34周终止妊娠[15]5围产期糖皮质激素应用的远期作用5.1生长迟缓：孕期应用糖皮质激素可以引起胎儿生长受限、出生体重偏低，但这种生长受限似乎只是暂时的，孕期应用糖皮质激素可引起3月龄的羊生长迟缓，对6个月以及3年龄的羊后代体重没有任何影响Lee[16]等对4周龄婴儿的调查结果显示，孕期应用糖皮质激素对其生长没有任何副作用然而，在出生后12h内接受过地塞米松治疗的学龄期儿童，其身高及头围相对小于正常同龄儿童而生后4d或10d才开始接受糖皮质激素治疗的儿童在3岁和8岁时生长和正常对照组相比没有差异[17]因此，应用糖皮质激素治疗的时机可能与子代以后的生长状况有关5.2心血管系统：动物实验发现，生命早期接受超过生理剂量的糖皮质激素会对心脏的结构及功能有长期的负面影响，包括成年后左室心肌肥厚伴随心脏功能储备下降，心脏去甲肾上腺素和交感神经发育的改变，心脏一些参与能量代谢过程的因子改变，以及成年后心肌中calreticulin含量的增加，而心脏calreticulin的表达增多与心脏功能异常甚至猝死有关[18]。

可逆性的心肌肥厚是要儿糖皮质激素治疗的常见副作用之一，到目前为止机理不明，可能与糖皮质激素引发的血糖血脂改变，进而影响心肌的能量代谢有关[19]到目前为止，国外在对婴儿早期接受糖皮质激素治疗的儿童的随访研究中尚未发现任何心血管方面异常[20]5.3肾脏发育障碍及肾脏损害：肾脏在发生和发育的过程中对糖皮质激素非常敏感胚胎时期接触糖皮质激素过多，尤其是在肾脏发生的关键时期，可引起肾单位的形成障碍[21]如大鼠孕15～18d期间接受糖皮质激素注射可以引起2~6个月的后代肾脏肾单位数目减少20%~30%羊孕26～28d给予地塞米松可导致7年龄的后代肾单位数目较正常减少40%目前观点认为糖皮质激素抑制肾单位的形成可能与肾脏的肾素-血管紧张素系统有关同时，Kamphuis[22]等发现，新生大鼠接受糖皮质激素治疗可导致成年鼠肾脏损伤，肾脏功能衰竭的发病率增加5.4学习能力及社会行为影响：人类学研究发现，婴儿时期接受糖皮质激素治疗可导致幼心理运动发育指数偏低、智商下降，甚至需要特殊学校教育的几率增加[23]动物试验也发现，新生大鼠接受糖皮质激素治疗可导致日后对空间学习的技能下降新生儿时期接受糖皮质激素治疗还可能导致社会行为的改变，成年后大脑海马N-甲基-D天冬氨酸受体复合物的构成和功能异常能与此有关[24]。

新生大鼠接受地塞米松治疗后可导致少年期玩闹行为增加，性冲动增加，遭遇挑衅行为时顺从性减低大量的研究证明，生命早期接受大量的糖皮质激素可能对机体的各个系统包括神经、内分泌、心血管、泌尿系统等带来长期的负面影响尽管大量的动物研究结果不能直接推及到人类，但围产期糖皮质激素的应用应慎重考虑因此，积极地开展长期随访研究有望补充该领域人类的研究结果Reference[1]LigginsGC,HowieRN.Acontrolledtrialofantepartumglucocorticoidtreatmentforpreventionoftherespiratorydistresssyndromeinprematureinfants.Pediatrics,1972,50(4):515-525.[2]MiracleX,DiRenzoGC,StarkA,etal.Guidelinefortheuseofantenatalcorticosteroidsforfetalmaturation.JPerinatMed,2008,36(3):191-196.[3]杨慧霞.胎肺成熟机制及促胎肺成熟的治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2003,19(2):72-73.[4]WapnerRJ,WatersT.Introductionandhistoricalperspective.ClinObstetGynecol,2003,46(1):125-131.[5]BrownfootFC,CrowtherCA,MiddletonP.Differentcorticosteroidsandregimensforacceleratingfetallungmaturationforwomenatriskofpretermbirth.CochraneDatabaseSystRev,2008,8(4):CD006764.[6]WelbergLA,SecklJR,HolmesMC.Prenatalglucocorticoidprogrammingofbraincorticosteroidreceptorsandcorticotrophin-releasinghormone:possibleimplicationsforbehaviour.Neuroscience,2001,104(1):71-79.[7]BloomSL,SheffieldJS,McIntireDD,etal.Antenataldexamethasoneanddecreasedbirthweight.ObstetGynecol,2001,97(4):485-490.[8]BlondeauB,LesageJ,CzernichowP,etal.Glucocor。