P物质能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子.doc

1P 物质能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子郭新胜 1，张瑞岭 1†，侯彩兰 2，贾福军 2†（ 1.新乡医学院第二附属医院，河南新乡，453002；2. 广东省精神卫生研究所，广州 510120）摘要：目的 探讨 P 物质（SP)在重性抑郁症患者自杀行为中的生物学作用方法：采用酶联免疫吸附法测定 40 例重性抑郁症患者和 40 例对照组腰椎穿刺脑脊液(CSF)中 SP 含量，比较不同自杀风险组间 CSF SP 含量的差异，并分析SP 含量与临床变量的关系结果 （1）重性抑郁症患者 CSF SP 含量高于对照组（Z=-2.417，P=0.0160.05 ），SP 含量随自杀风险的增加呈降低趋势3）SP 含量与 HAMD 自杀因子呈 Pearson 负相关（r=-0.393，P=0.0120.05 ） ；SP content increased along with the suicide risk decreased.(3) SP content and the suicide factor score of HAMD is related to the Pearson negative correlation（r=-0.393，P= 0.01224 分；③近 4周内未服用抗抑郁药；④无其他精神疾患；⑤无神经系统及躯体疾病。

40例中男17例,女23例；年龄19～70岁,平均(42 ±14)岁；病程 :0.7～540个月,中位数为10.5个月；HAMD总分为(34.07 ±4.02) 分，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)总分为 (33.85±5.59)分2.对照组 共40例,均来自2003年7月至9月山东省泰安市中心医院的前列腺增生症、鞘膜积液、腹股沟疝患者及部分健康志愿者入组标准: ①经精神检查当前不符合DSM-Ⅳ的任一精神疾病；②既往无精神疾病史及精神疾病家族史；③无神经系统疾病40例中男17例,女23例；年龄16～71岁 患者组与对照组的年龄、性别的差异无统计学意义(P>0.05) 全部对象均对本次研究知情,在征得患者及家属同意后,在家属陪同下签署被采取脑脊液的知情同意书二、方法1.标本采集 入组当日上午8~11 时经腰椎硬脊膜外穿刺采取脑脊液4 mL,以3 000 r/min速度（离心半经20cm）离心 15min，取上清液分装后置于﹣70 ℃条件下储存，集中同批测定2.标本检测: 使用Wellscan MK-23 酶标仪(Lab systems Dragon公司生产)，通过酶联免疫吸附法(EL ISA)对SP进行测定，SP试剂盒的灵敏度为0.05） 。

不同亚组间SP 含量变化趋势见图1表2. 四个不同亚组与对照组CSF SP 含量组别 例数 CSF SP含量（ pg/mL） χ2 P无自杀观念组 6 16.9(112.1, 41.6)*偶有自杀观念 17 9.3(70.7, 38.5) *有强烈自杀观念组 8 5.8(6.4, 4.3)# 有自杀行为组 9 6.0(15.0, 7.8)Δ对照组 40 5.9(90.4, 8.5)11.865 0.0180.05） ；与HAMD 各因子评分见表34表3. CSF SP含量与HAMD各因子评分Pearson（r）相关分析讨 论1931 年 Von Euler 和 Gaddum 首次从马肠和脑内发现一种提取物，可以引起肠平滑肌的收缩Gaddum 和 Schild 把这一有活性的化合物命名为“substance P”( P 物质, SP) SP 是一个十一氨基酸多肽，属于多肽中的速激肽家族，SP 主要与 NK-1 受体结合发挥作用，并且在大脑中缝背核和蓝斑分别与 5-HT 及 NE 等神经递质相互作用 [7-8]，从而参与情感性障碍的病理生理机制SP 受体拮抗剂( SPAs)的临床前研究 [5,9]以及 Klaus Lieb 等人 [10]为 12 位健康男性静脉输入 SP（不符合道德规范）实验均证实，SP 在情感障碍中的病因学作用[但一些未发表的文献显示(unpublished results by Merck; personal communication by N. Rupniak)，和安慰剂比较不能证实 SP 受体拮抗剂的抗抑郁作用] 。

本研究结果显示，重性抑郁症患者 CSF SP 含量高于对照组，支持抑郁症患者可能存在 SP 能神经元活性增强的观点 [11-13]研究结果显示，四个亚组中无自杀观念组和偶有自杀观念组CSF SP含量较对照组增高（P0.05） 提示，重性抑郁症患者CSF SP水平增高主要来自无自杀观念或偶有自杀观念者，而有强烈自杀观念或自杀行为者CSF SP水平并无改变文献 [14]显示， 相当温和的情绪应激足以触发杏仁核内侧核（ MeA）释放SP ，且SP的释放程度与应激的剧烈程度相关由此推测当机体处于应激状态时哪些SP能递质水平增高的患者，自杀行为的发生可能成为小概率事件，而SP水平未增加或因某种原因未能使其升高者，自杀行为的发生将成为可能对四个亚组间CSF SP含量进一步分析显示，有强烈自杀观念组SP含量低于无自杀观念组（P0.05） 提示SP含量越高，自杀发生的可能性越小另外，通过对CSF SP含量与HAMD等临床评分间相关性进一步分析显示，CSF SP含量与重性抑郁症患者HAMD自杀因子评分呈负相关（r=-0.393, P<0.05） ，且CSF SP含量随重性抑郁症患者自杀风险的增加呈降低趋势（见图1） 。

这些结果均提示：高CSF SP水平可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子其可能的机制是当SP水平增高时，中缝背核的SP通过NK-1受体，激活谷氨酸神经元，随后驱动总的 5-HT神经元以及中央杏仁核，最终结果是中缝背核和海马神经元释放5-HT增加 [7,15]]而许多研究显示低5-HT与重性抑郁症及其自杀行为相关联 [16-17]， 5-HT释放的增加可能降低自杀行为发生的可能性先前研究 [18-20]显示，CSF SP递质水平可以代表中枢水平，因此可以认为中枢SP 能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子HAMD各因子 焦虑/躯体化 体重 认知障碍 日夜变化 阻滞 睡眠障碍 绝望感 自杀r -0.262 -0.369* -0.230 0.089 0.078 -0.082 0.046 -0.393*P 0.103 0.019 0.153 0.585 0.633 0.613 0.778 0.0125本研究还发现SP与体重减少呈负相关，提示SP含量越低，体重下降越明显SP是一种脑肠肽，除了存在于中枢神经系统，在胃肠道内也广泛存在，SP 对胃肠平滑肌有收缩作用 [21]，可以加强胃肠的运动，SP 含量低，可能对胃肠道的作用减弱，影响胃肠道的功能，进而导致体重下降。

另有报道，SP 受体拮抗剂有使体重下降的副作用 [6]，这也间接表明了SP与体重下降的负相关关系总之，该研究结果提示，中枢SP能神经递质增强可能是重性抑郁症患者自杀行为的保护因子不足之处：①该研究的样本量较少，细分亚组后代表性较差②中枢神经系统内各种递质组成一个复杂的相互作用空间网络系统，单纯某一或某类递质的研究存在局限性这些都影响结果的代表性和结论严谨性，有待进一步研究参考文献[1] Pitkala K, Isometsa ET, Henriksson MM, et al. Elderly suicide in Finland [J]. Int Psychogeriatr, 2000, 12(2): 209-220.[2] Beautrais AL, Joyce PR, Mulder RT, et al. Prevalence and comorbidity of mental disorders in persons making serious suicide attempts: a case-control study [J]. Am J Psychiatry, 1996, 153(8): 1009-1014.[3] Malone KM, Szanto K, Corbitt EM, et al. Clinical assessment versus research methods in the assessment of suicidal behavior[J]. Am J Psychiatry, 1995, 152(11): 1601-1607.[4] Lieb K, Ahlvers K, Dancker K, et al. Effects of the neuropeptides substance P on sleep, mood, and neuroendocrine measures in healthy young men [J]. Neuropsychopharmac, 2002, 27(6):1041-1049.[5] Kramer MS, Cutler N, Feighner J, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors[J]. Science, 1998, 281(5383): 1640– 1645. [6] Kramer MS, Winokur A, Kelsey J, et al. Demonstration of the efficacy and safety of a novel substance P (NK1) receptor antagonist in major depression[J]. Neuropsychopharmac, 2004, 29(2): 385–392.[7] Valentino RJ, Bey V, Pernar L, et al. Substance P acts through local circuits within the rat dorsal raphe nucleus to alter serotonergic neuronal activity [J]. J Neurosci, 2003, 23(18):7155-7159.[8] Hahn MK, Bannon MJ. Stress-induced C-fos expression in the rat locus coeruleus is dependent on neurokinin 1 receptor activation [J]. Neuroscience, 1999, 94(4): 1183– 1188.[9] Millan MJ, Dekeyne A, Gobert A, et al. S41744, a dual neurokinin (NK)1 receptor antagonist and serotonin (5-HT) reuptake inhibitor with potential antidepressant properties: a comparison to aprepitant (MK869) and paroxetine[J]. Eur Neuropsychopharmacol. 2010, 20(9):599-621.[10] Lieb K, Ahlvers K, Dancker K, et al. Effects of the neuropeptides substance P on sleep, mood, and neuroendocrine measures in healthy young men. Neurop sychopharmacology 2002, 27 ( 6) : 1。