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普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（初稿）药品审评中心2012年10月目录一、 前言 1二、 背景 1三、生物药剂学分类系统四、溶出度质量标准的建立（一）新化合物制剂溶出度质量标准的建立（-）仿制药品溶出度质量标准的建立（三）特例 5（四）绘图或效应面优化法 5（五）体内-体外相关性（六）质量标准的验证和确认 五、溶出曲线的比较（一） 非模型依赖法 61 •非模型依赖的和似因子法 62. 非模型依赖的多变量置信区间法 7（二） 模型依赖法 8六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究 七、体内生物等效性试验的豁免 附录普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、 前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以卜•内容：（1）溶出度试验的一般 耍求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法；（3）溶出曲线比较的 统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等 效性试验）的一•般考虑本指导原则还针对药晶的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确 认药品质量和疗效的一致性提出了建议附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条 件进行了概述二、 背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生 理条件下的溶解以及在冒肠道的渗透。

出于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响， 因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为基于上述考虑，建立普通口服固体制 剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：（1） 评价制剂批间质屋的一致性；（2） 指导新制剂的研发；（3） 在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大）， 确认药品质量和疗效的一致性在药品批准过程中确定溶岀度质量标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶 出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大 前后产品质量的一致性对于新药巾请，应提供关键临床研究和/或生物利用度研究用样品以及其他人体 研究用样品的体外溶岀度数据对于仿制药中请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶 出度质量标准无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床研究用样品、生 物利用度和/或生物等效性研究用样品的溶出度结果，制定溶出度质量标准三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS） （Amidon1995):1类：高溶解性-高渗透性药物2类：低溶解性-高渗透性药物3类：高溶解性-低渗透性药物4类：低溶解性-低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好 的体内-体外和关性（IVIVC）。

药物的溶解性是通过将最高剂量单位的药物溶解于 250mlpH值介于1. 0和8. 0之间的溶出介质中测定而得当药物的剂量除以介质中的药 物浓度小于或等于250mlnj,即为高溶解性药物一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收 程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15〜20分钟对于高溶解性-高渗透 性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0. lmol/LHCl为介 质，在适当的溶出度试验条件下，15分钟的溶出度大于85%时，可认为药物的生物利 用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似在这种情况下，胃排空速度是 药物吸收的限速步骤如果药物溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出 曲线对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出可能是药物吸收的限速步骤，有可能 建立较好的体内外相关性对于此类制剂，建议在多种介质中的测定溶出曲线对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有 好的休内外相关性，吸收程度収决于溶出速率与肠转运速率之比对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。

四•溶出度质量标准的建立建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题对于新药申请，应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验，确定溶出度 质量标准如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可 根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度质量标准对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性研究用样品的溶出数据，确能溶出 度质量标准一般，仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致如果仿制药的溶出 度与参比制剂存在木质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比 制剂的溶出度质量标准建立了纱品的溶出度质量标准后，药品在有效期内均应符合 该标准普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制方法：1 •单点检测可作为常规的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂2. 两点或多点检测（1） 可反映制剂的溶出特征2） 作为某些类型药物制剂的常规质量控制检验（如卡马西平等水溶性差 且缓慢溶解的药物制剂）采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于更好地进行质 量控制新化合物制剂溶出度质量标准的建立考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pll-溶解度曲线及pKd,同时，测泄药物 的渗透性或辛醇/水分配系数可能有助于溶出方法的选择和建立。

应采用关键临床试 验和/或生物利用度研究用样品的溶出度数据作为制定质虽标准的依据女陳拟上市产 品与关键临床试验中所用样晶处方存在显著差异，应比较两种处方的溶出川【线并进行 生物等效性试验应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，比如篮法50-100转/分钟或桨法 50〜75转/分钟，取样间隔15分钟，获得药品的溶出曲线，并在此基础上制定溶出度质 量标准对于快速溶出的药品，可能需要以10分钟或更短的间隔期取样，以绘制获得 完整的溶出曲线对于高溶解性和快速溶出的药物制剂（BCS 1类和3类），人多数情 况下，药品标准中采用单点控制即可，取样时间点一般为30〜60分钟，溶出限度通常 应在70%〜不少于85%对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），可采用两点 检测法进行药品的溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度范I韦I，第二个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度质量标准如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品 与关键临床研究（或生物等效研究）用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度 质量标准为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性, 其溶出度曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。

二）仿制药品溶出度质量标准的建立根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度质量 标准建、/：方法:1. 药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种建议采用约典或国家药品标准收载的方法应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出度曲线的比较必要时，应进行不同溶出 介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的质量标准复方制剂的 国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分进行溶出研究并确泄在 标准中是否对所有成分进行溶出度检查2. 国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种建议采用国外纯典或参比制剂的溶岀度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出度曲线的比较必要时，应进行 不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据实验数据确肚最终的质量标准3. 缺乏可参考的溶出度试验方法的品种建议在不同溶出度试验条件下，进行受试药品和参比制剂溶出曲线的比较研究 试验条件可包括不同的溶出介质（pH值1. 0-6. 8）、加入或不加表面活性剂、不同的 溶出装置和不同的搅拌速率应根据生物等效性结果和其它数据制定溶出度质量标准。

三）特例-两点溶出试验对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为保证药品的体内行为，建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制O （四）绘图或效应面法绘图达是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应 面之间相关性关系的过程关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方 组成、工艺、设备、原料材料和方法的改变（Skelly 1990, Shah 1992）该方法的 目的是制定科学、合理的质量标准，保证符合质量标准的产品具有生物等效性已有 儿种试验设计可用于研究CMV对产品性能的影响具中一种方法如下：1. 采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特 征；2. 采用一定受试者（比如n212）,对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比 制剂或拟上市样品进行体内对比试验:3. 测定这些受试药品的生物利用度及体内外关系具有极端溶出度特征的药品亦 称为边缘产品如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生 物等效性，则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效通过此项研究， 可以为溶出度限度的合理设定提供依据采用绘图方法确定的药品溶出度质量标准可更好地确保产品质量和性能的稳定性。

根据研究的样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间 的关系五）体内-体外相关性对于高溶解性（BCS 1类和3类）药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服 固体制剂，建立体内外相关性较为困难对于水溶性差（如BCS2类）的药物，有可能 建立体内外相关性对于一种药品制剂，如果能够建立其体内体外相关性，那么采用溶出度试验来预 测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高，通过体外溶岀度测定就可区分合格和 不合格的产品溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品，而不合格的产品则不具 有生物等效性为建立产品的体内体外相关性，应该至少得到三批具有不同体内或体 外溶出行为的样品数据如果这些样品的体内行为不同，可以通过调整体外溶出度试 验的条件，使体外的数据能够反映体内行为的变化，从而建立体外■体内相关性如 果这些批次的体内行为没有差界，但体外溶出特性有差别，则可能需要通过调整溶出 度试验条件使其体外测定结果相同人多情况下，体外溶出度试验比体内试验具有更 高的灵敏性和更强的区分能力因此，从质量保证的角度，建议采用较灵敏的体外溶 出度试验方法，这样可以在纯品的体内行为受到彩响之前及时发现产品质量的变动。

六）质量标准的验证和确认一种体外检验方法的验证，可能需耍通过体内研究来确认在此情况下，应选 用处方相同但关键工艺参数不同的样品开展研究制备两批体外溶岀行为不同的样品 （绘图法），进行体内测试如果两批样品显示了不同的休内行为，则可以认为该休 外溶出度试验方法得到了验证但如果两批样品的体内行为没有差异，则可认为绘图 法中得到的溶出度限度的合理性得到确认总Z,需要对溶出度试验的质量标准进行 验证或者确认五、溶出曲线的比较产品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变 药品的质量和性能发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进 行溶出度曲线比较在整体溶出度曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认 为两者溶出行为相似可采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线的比较非模型依赖法1. 非模型依赖的相似因子法采用差异因子（fl）或相似因子（f2）来比较溶出曲线。