糖尿病发病机理.docx

糖尿病发病机理WHO1997 年报告 1995 年全世界有糖尿病患者 1.25亿，并预计 2025 年将达 2.99 亿，而 新增加的患者主要集中在中国等发展中国家 糖尿病已成为世界第 5 位死亡主因， 并且还可 能 引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性除少数患者是由于单基因突变所致 外，大 部分 1 型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病， insulin-dependent diabetes mellitus， IDDM ) 及 2 型 糖尿病(非胰岛素依赖性， non-insulin-dependent diabetes mellitus ， NIDDM )患者是 多基因及 环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病(也称为复杂病) 一、1 型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛B 细胞自身免疫性疾病( w 型超敏反应引起)，t辅助细胞(Th)分为Th1和Th2两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子(cytokine, CK)对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关病毒、化学物质及死亡的B细胞被 巨噬细胞吞噬，产生Th1刺激因子(IL-12 )，使Th1占优势，继而IL-2和IFN- 丫，在胰岛局部促 进炎性细胞浸润并释放 IL-1 B、 TNF- a、 TNF- B、 IFN- 丫及自由基 NO、 H2O2-、 02-，杀伤少 量B细胞。

这些B细胞以自身抗原被提呈给Th，产生针对胰岛B细胞的抗体(ICA )、谷氨酸脱羧酶(GAD )抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK，募集更 多的炎性细胞，放大B细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素(insulin，INS)水平下降，最终导致 IDDMTh 的激活受 MHC- U 类分子(major histocompatility complex，MHC)的限 制B 细胞表 面已发现有HLA-儿类(Human leukocyte antigen, HLA)抗原的超表达和单核 细胞的浸润，这些 都是细胞免疫的表现1 型糖尿病是多基因遗传病， 其遗传易感基因十分复杂 HLA 基因位于人类第 6 号染色 体 短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因其中单倍体型 A1、 C1、 B56、 DR4、 DQ8 有非常高的绝对危险性而近50%的遗传危险性可归于HLA基因的近D区U类基因(DR、DQ、DP)研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQ b1链57位非天门冬氨酸(为 天 门冬氨酸时是保护基因)和 HLA-DQ A1 链 52 位精氨酸近年来利用 PCR (聚合酶链反应)从人类基因组中筛选出一些第二代 IDDM 易感基因：IDDM2(11p15)， IDDM3(15q26)， IDDM4(11q13) IDDM5(6q25)， IDDM8(6q27)， IDDM7 (2q31)， IDDM11 (14q24.3-q31) iDDM13 (2q34)， IDDM12 (2q33 上的 CTLA4 )， GCK3 (葡 萄糖激酶 3)位于染色体 7p。

另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复( Variable number oftan dem repeats VNTR )与 IDDM 易感性相关， VNTR 的 I 类基因含两个与糖尿病相关的等 位基 因，类为保护基因， U 类功能不确定对 IDDM 病例研究发现，其 T 、 B 淋巴细胞 CD95 表达减少，认为这种缺陷性表达导致 针对胰岛B细胞的反应性T、B淋巴细胞凋亡受阻，而致IDDMNO是介导胰岛B细胞凋亡的 主要途径，它的损伤效应包括：合成 N-亚硝酸盐和过氧化亚硝酸盐、嘌吟和嘧啶的脱氨基以及灭活 DNA 修复酶和复制酶也有学者认为 NO 是激活了鸟苷酸环化酶，使 cGMP 水平 升高IL-1 B和TNF- a等CK以NO途径介导B细胞凋亡，iL-1 a、IL-1 B和TNF- 丫等则通过 Fas-Fas1途径，并有协同作用；且有人认为CK对B细胞凋亡与PLA2激活有关二、2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围胰岛素抵抗 （IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关1. 胰岛B细胞的葡萄糖转运蛋白2 （Glucose Transporter2 GluT2）在使细胞内外葡萄糖 快 速平衡中起重要作用，它保证了胰岛 B 细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌 INS。

B 细胞的葡 萄糖敏 感性异常与 GluT2 缺失程度相关联，这种缺失包括 GluT2 基因突变和翻译错误等2. hGO 输出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活 性 升高（被乙酰 CoA 激活），而丙酮酸脱氢酶（被乙酰 CoA 抑制）等活性降低、促进糖异 生的激 素环境改变但与 GluT2 含量无关3. IR的机理十分复杂，大致分为三类：⑴受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生异常的INS; INS降解加速；存在外源性或内源性的INS抗体；胰岛素受体（INSR）抗体形成； 药物INS拮抗激素过多⑵受体水平：INSR合成障碍；细胞内转位障碍，使膜受体减少；亲和力 下降；酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性降低，使B亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受阻；降 解加速⑶受体后缺陷： GIUT4的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；线粒体氧化磷酸化障碍或糖原合成酶的活性降低而使糖原减少；游离脂肪酸（ FFA）增多，肝糖产生及输出增多；B 3肾上腺素能受体（B 3-AR）基因的错义突变引起内脏型肥胖，并进而惹致IR ； iRS-1 （胰岛素受体基质IRS）作为INS信号通路主要基质。

其基因突变致下游PI-3激酶活性降 低而阻断信号通路，但纯合子只发生 IR,无糖尿病症状；IRS-2基因突变会使胰岛B细胞的补偿能力大大降低肿瘤坏死因子（TNF- a ）在伴有肥胖的NIDDM中（TNF- a及其受 体显著增多）为重要因素：抑制 GluT4 合成；刺激 IRS-1 丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨 酸磷酸化 而阻断信号通路；通过升高 FFA和升糖激素浓度间接介导IR;还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130 P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使 pPAR 丫功能受阻，导致IR转化生长因子B（TGF B ）在脂肪细胞分化过程中可使IRS-1相关PI-3激酶活性下降，诱 发 IRiR 细胞核水平的研究显示： apoC-m 是调节血浆甘油三脂浓度的重要物质，载脂蛋白 C- IH （ apoC-m）启动子变异引起单基因水平上的IR但INS可下调apoC-m基因转录，而起到 抑制apoc-m过度表达的作用只有伴随INS反应序列突变才导致IR另外，核蛋白（可能是转录因子）结合到 INSR 基因启动子上的缺陷，引起球形细胞对 INS 的抵抗 其中，对于脂肪细 胞，葡萄糖转运是GIUT4于翻译前受抑制而含量降低、功能改变或转位障碍；对于肌细胞，葡萄 糖摄取和代谢是限速步骤，患者骨骼肌长期暴露于高浓度葡萄糖和INS中，可使GIuT4活性降 低或转位功能障碍，而导致最大INS刺激的葡萄糖转运能力的降低，但是GIUT4及mRNA含量 正常。

4. 糖原合成酶（GS）是糖原合成的限速酶，基因定位在19q13・3对GS的生化和遗传学 研究表明，INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因；对GS基因多态性与 NIDDM群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明，GS基因与部分种族 NIDDM的发病密切相关，GS基因变异提高了人群NIDDM易感性，GS基因突变可能NIDDM的 病因之一5. 胰高血糖素受体（GCG-R）基因突变也是2型糖尿病原因之一突变产物Ser40 GCG-R 与胰高血糖素（GCG）亲和力较Gly40 gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS分 泌的下调6•磺脲受体（SUR）为单链跨膜蛋白，有13各跨膜片段，属于ABC蛋白家族SUR内有 两个核苷酸结合褶（NBF），其中分别有ATP结合序列，称为WakerA和WakerB基序，两者对 于SUR的功能非常重要目前认为B细胞KATP至少由两个亚单位组成：①通道蛋 白（主要为Kir6.2），赋予KATP内在钾通道活性；②SUR1，调节通道蛋白活性，赋予KATP的 磺脲反应性和ATP敏感性SUR1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性有关7.幼年发病的成年型糖尿病（MODY ）作为2型糖尿病的一种，已查明有不同的单基 因类型，其中包括：肝细胞核因子 4- a基因（HNF4- a /M0DY1 ）、葡萄糖激酶基因（GCK/MODY2 ）和肝细胞核因子1-a基因（HNF1-a /MODY3 ）等。

另外，还有mtRNA单基因突变的母系遗传伴听力丧失的糖尿病、INS基因突变、INSR基因 突变所致的糖尿病等三、特异性糖尿病共有 8种，多数临床表现为 1 型糖尿病及 2型糖尿病，其中由单基因 突 变所致的有：1、胰岛素基因（INS-G）突变性糖尿病iNS-G位于第11号染色体短臂的1区5带（11P1.5）,它的突变导致两种临床类型：高胰 岛素血症型和高胰岛素原血症型 变异 INS 的生物活性低，不能循正常途径代谢，半衰期 延 长，而血中浓度增高我国检出的第一例突变为B25（TTC -TTG）苯丙一亮血浆 INS 水平与靶细胞上 INSR 数量相关联在高胰岛素血症时， INSR 数量减少， INS 调节作用增强；若因基因突变INSR缺陷，而不能与INS结合，同时使细胞内合成代谢不能进 行，发生INS抵抗，胰岛B细胞代偿性地分泌大量INS，形成高胰岛素血症，由此形成恶性循环最终使胰岛 B 细胞功能衰竭，导致糖尿病2、 胰岛素受体基因（INSR-G ）突变性糖尿病：iNSR是由2个a亚基和2个B亚基组成的四聚体糖蛋白，a亚基位于细胞膜，富含Cys,可 特异识别并结合 INS; B 亚基穿过质膜，具有胞内近膜区、 PTK 活性 Q 区和 C 端的自身 磷酸化位 点。

与 INS 结合后，首先自身酪氨酸磷酸化，然后 PTK 被激活，继而通过多条信 号途径，引起 多种生物效应iNSR-G 位于 19P13.2~1.3 其突变多为点突变，少数为拼接错误和缺失，引发 INSR 功能异常，使之不能介导 INS 的作用，产生靶细胞对 INS 的抵抗 INSR 异常的分子机制为： ① 靶细胞表面 INSR 的数量减少： INSR 的 mRNA 合成减少， INSR 合成及加工过程障碍， 向 细 胞膜转运及插入障碍， ?INSR 与 INS 结合的亲和力降低：如基因突变等③iNSR酪氨酸激酶活性降低：主要为B亚基的突变所致3、 葡萄糖转运蛋白基因（GluT-G）突变性糖尿病gluT是结构相似功能不同的多基因（GluTI- gluT4）家族，GluT-G的突变影响糖代谢的进 行，使胰岛 B 细胞分泌 INS 能力降低，肌肉、脂肪和肝脏组织利用葡萄糖的能力降低，夕卜 周组 织产生 INS 抵抗而导致糖尿病glu-7基因突变可致GluT2表达减少或产生异常GluT2,使胰岛B细胞对循环血糖水平的敏 感性下降， INS 分泌减少而 GluT4-G 突变所致的 GluT4 表达减少或异常 GluT4 合成， 可引 起周围组织INS抵抗。

另外，GluTI和GluT4有限制性片段长度多态性（RECP）变化4、 葡萄糖激酶基因（GCK-G ）突变性糖尿病gCK 是一种葡萄糖代谢调节的限速酶，对维持血糖的稳态具有重要意义 GCK-G 为单 拷贝 基因，定位于7P13它的突变主要是错义突变，其中苏2。