依折麦布作用机制及药理学概述.ppt

依折麦布作用机制及药理学概述背 景  在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗的基石之一  使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件的风险  新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观他汀剂量增加，进一步降低LDL-CLDL-C有限Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低6%6%010305080他汀剂量 (mg) (mg)LDL-CLDL-C降低 (%) (%)他汀“6 6原则”20407060降低6%6%降低6%6%影响他汀类治疗反应的因素依从性差背景饮食药物的时间和剂量伴随药物治疗外在因素外在因素（外源性影响）（外源性影响）内在因素内在因素（遗传决定）（遗传决定）LDL-LDL-受体基因突变apo-B-100 apo-B-100 基因突变CYP/CYP/转运子多态性 CETP/PCSK9 CETP/PCSK9 多态性apoE apoE 多态性胆固醇生物合成率胆固醇吸收率胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用数字（mg/天）反映了典型的西式饮食*和肝外组织引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163–170,205–228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2–E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.他汀类抑制合成肝外组织肝脏合成* *排泄1000 mg/1000 mg/天饮食胆固醇~300 ~300 mg/mg/天–700–700 mg/mg/天小肠吸收依折麦布抑制吸收肠道吸收的胆固醇有：• 饮食摄入的 (1/3)，• 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)胆内胆固醇~1000 ~1000 mg/mg/天提高降胆固醇治疗达标率的可能途径提高降胆固醇治疗达标率的可能途径 除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C的另一种重要途径 联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率胆固醇吸收抑制剂———依折麦布依折麦布药物结构及药理学特点•结构•代谢•吸收/分布/清除•药代动力学•药物相互作用•特殊人群依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢依折麦布OHOHOFNFSCH 58235SCH 60663SCH 488128葡萄糖醛酸化UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15OHOFNFOGluc血浆中，葡萄糖醛酸化的依折麦布占依折麦布总量的80-90%Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH 57871SCH 57871Glucoronide大部分<1%~4%口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 – 人体Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437依折麦布在体内的代谢途径 – 葡萄糖醛酸化Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20II相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。

葡萄糖醛酸代谢产物依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).Population PK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点依折麦布独特的药物作用机理•依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收•依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%•导致:–减少肠内胆固醇向肝脏输送–减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除•原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收•代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收的抑制作用更强Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibitionof 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C-cholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54在NPC1L1 (–/–) 及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作用*p<0.001 vs. +/+ and +/–+/+=野生型小鼠; +/–=杂合子小鼠; –/–=NPC1L1 缺失小鼠Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204.01060% 胆固醇吸收203040+/–+/++/+依折麦布–/–依折麦布50–/–***–69%依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的吸收无显著影响*P < van Heek et al. Br J Pharmacol. 2001;134:409.依折麦布(10 mg/kg)依折麦布(0.3 mg/kg)对照组吸收率 (% of control)胆固醇Vit AVit D牛磺胆酸 孕酮乙炔基雌二醇*依折麦布对胆固醇吸收的作用Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.010203040507080依折麦布减少54%的胆固醇吸收安慰剂% 第2周时胆固醇吸收依折麦布6049.8%22.7%个体吸收率平均吸收率依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收，且不受饮食摄入胆固醇量的影响Mean = -54%LDL-C = - 20.4%Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002轻度高胆固醇血症完全素食者Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006Mean = -58%LDL-C = -17.3%依折麦布的排泄：约78%经粪便，11%经尿Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437The absorption, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eight healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after oral administration of [14C]ezetimibe was via the feces (0–240 h), which contained a mean of 77.7±8.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (Fig. 5). A mean of 11.3 ±4.70% of the dose was excreted in the urine.依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响Enzyme20mg EzetimibePlaceboP-Value1A20.790.690.522C8/98658230.232D69.159.440.883A4 (total)5.175.470.513A4 (hepatic)84.785.80.67N-acct14694157220.27Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-acet). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates依折麦布无 CYP 450 药物相互作用降脂类药物常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀 (立普妥)洛伐他汀 (美降脂)辛伐他汀 (舒降之)普伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非诺贝特胺碘酮、地高辛、 华发林、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、 硝苯地平 、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）、安博维、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米达唑仑、西咪替丁、抗酸药、口服避孕药和右美沙芬等•临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用•未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用Prescription brief肾功能不全患者中的药代动力学•严重肾功能不全 (n=8; 平均Crcl ≤ 30 mL/min 1.73 m2) 患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总曲线下面积较正常人群(n=9)增加倍。

此结果并无临床显著性意义•在肾功能损害患者中无需调整剂量产品说明书肝功能不全患者的药代动力学•轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约倍•在对中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7~9)的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍•轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量•鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(Child-Pugh评分>9)患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者产品说明书老年人中的药代动力学•>65岁老年人的Cmax 及 AUC是18-45岁人群的2倍及倍•考虑到LDL-C降低方面比较平缓的量效关系，且即使4倍于临床实际使用剂量，仍未见毒性增大，因此认为这种血药浓度的上升无临床意义•在老年人中无需调整剂量Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494其他特殊人群中的药代动力学•性别–女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值<20%)–男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。

–不需要根据性别调整剂量•种族–根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别–在亚裔受试者中的研究显示依折麦布的药代动力学与白种人相似 产品说明书; 美国产品说明书SHARPSHARP研究 (Study of Heart And Renal Protection)研究人群研究药物主要终点研究全称纳入纳入9, 9,438438 例慢性肾脏疾病患者例慢性肾脏疾病患者降低降低LDL-C LDL-C 对慢性肾脏疾病患者对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件的影响首次发生主要血管事件的影响依折麦布依折麦布 10 mg/10 mg/天天 + + 辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/20 mg/天天 vs. vs. 安慰剂安慰剂心脏和肾脏保护研究心脏和肾脏保护研究 SHARP SHARP ( (Study of Heart And Renal ProtectionStudy of Heart And Renal Protection) )研究疗程随访随访4 4年年SHARP: Randomization structureRandomized(9438)simvastatin1054placebo 4191eze/simva 4193placebo4620eze/simva 4650886 re-randomizedMain analyses of safety and efficacy4.9 years+ 457 + 429 1 year•关键终点•主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血运重建术）•次要终点•主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 脑卒中，或任何血运重建术）•主要动脉粥样硬化事件的各个组份•主要肾脏终点 终末期肾脏疾病（透析或移植）SHARP：主要终点0 1 2 3 4 5 随访年数 0 5 10 15 20 25 事件发生率（%）风险比 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022 安慰剂依折麦布/辛伐他汀SHARP：主要动脉粥样硬化事件总结•依折麦布大部分通过葡萄糖醛酸化代谢，符合肠肝循环特点•依折麦布有效、选择性的抑制肠道胆固醇吸收，且不受饮食影响•在肾功能不全，轻度肝功能不全、老年人中不需调整剂量•SHARP研究的结果证实了联合治疗的安全性以及其对于终点事件的获益谢 谢！。