推荐第三章设计安全无毒化学品的基本原理和方法.ppt
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1设计安全无毒化设计安全无毒化学品的一般原则学品的一般原则设计安全有效设计安全有效化学品的化学品的方法方法第三章 安全无毒化学品的设计本章习题本章习题本章习题本章习题 2第一节第一节设计安全无毒化学品的一般原则设计安全无毒化学品的一般原则n避免化学品有害的两种方法：避免化学品有害的两种方法：n 1 1：使其不能进入机体：使其不能进入机体—“外部外部”效应效应；；n 2 2：要求它对机体内正常的生物化学和：要求它对机体内正常的生物化学和生理过程不产生有害的影响生理过程不产生有害的影响—“内部内部”效效应 3一、“外部”效应原则—减少接触的可能性 主要是指通过分子设计，改善分主要是指通过分子设计，改善分子在子在环境中的分布环境中的分布、人和其他生物机、人和其他生物机体对它的体对它的吸收性质吸收性质等重要物理化学性等重要物理化学性质，从而减少它的有害生物效应质，从而减少它的有害生物效应 4“外部”效应原则—减少接触的可能性–例例1 1：：通过分子结构设计，增大物质通过分子结构设计，增大物质降降解速度解速度、降低物质的、降低物质的挥发性挥发性、减少分、减少分子在环境中的子在环境中的残留时间残留时间、减小物质在、减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质环境中转变为具有有害生物效应物质的的可能性可能性等。
等–例例2 2：：通过分子设计，降低或妨碍人类、通过分子设计，降低或妨碍人类、动物和动物和水生生物水生生物对物质的对物质的吸收吸收 5“外部”效应原则n生物集聚（Bioaccumulation）或生物放大(Bio-magnification): 随食物链向上一级进展，化学物质在组织中的浓度增大这一现象 即有害物质会向食物链的上级不断累计 6二、“内部”效应原则—预防毒性n n“内部内部”效应原则通常包括通过分子设计效应原则通常包括通过分子设计以达到以下以达到以下目标：目标： 1.1.增大生物解毒性；增大生物解毒性；2.2.避免物质的直接毒性；避免物质的直接毒性；3.3.避免间接生物致毒性或生物活化避免间接生物致毒性或生物活化 7表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表（一）（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质与物质在环境中的分布相关的理化性质n1．．挥发性挥发性/密度密度/熔点熔点n2．水溶性．水溶性n3．残留性．残留性/生物降解性生物降解性n（（1）氧化反应性质）氧化反应性质n（（2）水解反应性质）水解反应性质n（（3）光解反应性质）光解反应性质n（（4）微生物降解性质）微生物降解性质n4．转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性．转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性n5．转化为无生物活性物质的可能性．转化为无生物活性物质的可能性一、一、一、一、“ “外部效应外部效应外部效应外部效应” ”原则原则原则原则————减少接触的可能性减少接触的可能性减少接触的可能性减少接触的可能性 8表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n（二）与机体吸收有关的理化性质（二）与机体吸收有关的理化性质n 1．挥发性．挥发性n 2．脂溶性．脂溶性n 3．分子大小．分子大小n 4. 降解性质降解性质n（（1）水解）水解n（（2））pH值的影响值的影响n（（3）对消化酶的敏感性）对消化酶的敏感性 9表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n(三）对人、动物和水生生物吸收途径的考虑三）对人、动物和水生生物吸收途径的考虑n 1．皮肤吸收．皮肤吸收/眼睛吸收眼睛吸收n 2．肺吸收．肺吸收n 3．肠胃系统吸收．肠胃系统吸收 10表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表二、二、“内部内部”效应原则效应原则——预防毒性预防毒性n（一）增大解毒性能（一）增大解毒性能n 1．增大代谢的可能性．增大代谢的可能性n （（1）选择亲水性化合物）选择亲水性化合物n （（2））增增大大物物质质分分子子与与葡葡萄萄糖糖、、硫硫酸酸盐盐、、氨氨基酸结合的可能性。
基酸结合的可能性 2．增大可生物降解性．增大可生物降解性n （（1）氧化反应）氧化反应n （（2）还原反应）还原反应n （（3）水解反应）水解反应 11表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n（二）避免物质的直接毒性（二）避免物质的直接毒性n1．选择无毒的物质．选择无毒的物质n2．选择功能团．选择功能团n （（1）避免使用有毒功能团）避免使用有毒功能团n （（2）让有毒结构在生化过程中消去）让有毒结构在生化过程中消去n （（3）对有毒功能团进行结构屏蔽）对有毒功能团进行结构屏蔽 12表表3-13-1设计安全有效化学品一般原则简表设计安全有效化学品一般原则简表n（三）避免生物活化（三）避免生物活化n1. 不使用已知生物活化途径的分子不使用已知生物活化途径的分子n （（1）强的亲电性或亲核性基团；）强的亲电性或亲核性基团；n （（2）不饱和键；）不饱和键； 2. 对可生物活化的对可生物活化的 结构进行结构屏蔽结构进行结构屏蔽 13内部效应和外部效应原则n 使物质的安全性和功能性和谐地统一使物质的安全性和功能性和谐地统一于分子内；于分子内；n 利用：物质利用：物质分子结构分子结构与与生物活性生物活性间的间的关系。
关系n 需要：复合型人才需要：复合型人才 14化学品的工业化学品的工业化学品的工业化学品的工业和商业功效和商业功效和商业功效和商业功效工业合成工业合成工业合成工业合成化学人才化学人才化学人才化学人才 传统的工业化学传统的工业化学 人才培养模式人才培养模式医药和杀虫剂医药和杀虫剂医药和杀虫剂医药和杀虫剂化学人才化学人才化学人才化学人才药理学、药理学、药理学、药理学、生物化学、生物化学、生物化学、生物化学、毒理学（毒理学（毒理学（毒理学（SARSAR）））） 传统的医药和传统的医药和杀虫剂化学人才杀虫剂化学人才培养模式培养模式复合型绿色复合型绿色复合型绿色复合型绿色化学人才化学人才化学人才化学人才设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求：设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求： 15第二节第二节设计安全有效化学品的方法设计安全有效化学品的方法15 161234567 17一、毒理学分析及相关分子设计 在进行分子设计时，主要要考虑：在进行分子设计时，主要要考虑：n 1.1.减少吸收，利用致毒机理消除毒性；减少吸收，利用致毒机理消除毒性；n 2.2.利用构效关系消除毒性；利用构效关系消除毒性；n 3.3.利用后代谢原理消除毒性；利用后代谢原理消除毒性；n 4.4.用等效的无毒物代替有毒物质和用等效的无毒物代替有毒物质和 不使用有毒物质。
不使用有毒物质 18一、毒理学分析及相关分子设计1.化学品的毒性 2.通过分子修饰减少吸收 3.了解毒性机理后设计更安全的化学品 4.利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子 19（一）化学品的毒性（一）化学品的毒性有毒化学品对人的致毒途径：有毒化学品对人的致毒途径：Ø接触致毒（接触致毒（口腔、皮肤、呼吸系统口腔、皮肤、呼吸系统））Ø生物吸收致毒（生物吸收致毒（吸收能力、分布吸收能力、分布））Ø物质的固有毒性致毒物质的固有毒性致毒 毒性载体毒性载体 (Toxicophore):(Toxicophore):引发毒性的特定分子结构引发毒性的特定分子结构 产毒结构（产毒结构（Toxicogenic):Toxicogenic):代谢产生有毒结构代谢产生有毒结构 20图图3-2 化学品毒性的发生过程化学品毒性的发生过程接触接触 吸收、分散、吸收、分散、吸收、分散、吸收、分散、代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄 接触相接触相 毒性动力学相毒性动力学相毒性动态学相毒性动态学相毒效毒效 吸收、分散、吸收、分散、吸收、分散、吸收、分散、代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄代谢、排泄 20 211. 吸收 从接触处进入血流的过程。
一种物质要能被吸收并在体内产生生物活性，该物质的分子必然能够穿过无数的细胞膜并能进入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿过无数的细胞膜进入器官或组织的细胞 22n n人体的细胞膜，尤其是皮肤的细胞膜、肺的上皮衬、肠胃系统、毛细血管、器官等主要是由脂类物质构成的，因此，被吸收的物质要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性 23表3-3 影响吸收和膜渗透的物理化学及生物化学因素 物理化学因素n分子大小，相对分子质量，水溶性，油溶性，状态（气、液还是固体），分解常数，粒子大小等等 24表3-3 影响吸收和膜渗透的物理化学及生物化学因素生物化学因素接触途径接触途径 表面积表面积/m2 吸收垒厚度吸收垒厚度/μm 血流速度血流速度 /L/minn皮肤皮肤 1.8 100-1000 0.5n肠胃肠胃 200 8-12 1.4n肺肺 140 0.2-0.4 5.8 25①肠胃系统吸收影响肠胃吸收的主要因素：影响肠胃吸收的主要因素：a.a.肠胃的表面积肠胃的表面积( (200m2)和血流速度和血流速度(1.4L/min)(1.4L/min)。
肠胃系统的吸收表面积是最大的，肠胃系统的吸收表面积是最大的， 其血流速度是次大的其血流速度是次大的 b.pb.pH H值的影响改变值的影响改变pHpH值可改变碱性物质和酸值可改变碱性物质和酸性物质的吸收程度性物质的吸收程度 酸性物质主要在小肠中（酸性物质主要在小肠中（pH=1-2pH=1-2）吸收，）吸收， 碱性物质则主要在大肠中（碱性物质则主要在大肠中（pH=8pH=8）吸收 26nC.C.影响物质在肠胃系统中吸收程度的影响物质在肠胃系统中吸收程度的物物理化学性质理化学性质有：有： 物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的状态、固体物质粒子的大小、 物质的水溶性和油溶性、分解常数、物质的水溶性和油溶性、分解常数、 相对分子质量、分子大小等相对分子质量、分子大小等 ①①肠胃系统吸收肠胃系统吸收具体具体影响影响 271.1.物物质质必必须须有有相相当当大大的的水水溶溶性性，，才才能能溶溶解解成成为其自由分子的形式为其自由分子的形式2.2.液液态态物物质质、、被被溶溶解解了了的的物物质质比比固固态态物物质质更更容易被吸收。
容易被吸收3.3.盐盐类类物物质质均均有有很很大大的的水水溶溶性性，，因因此此比比中中性性物质更容易被吸收物质更容易被吸收①①肠胃系统吸收肠胃系统吸收胃肠吸收特点？ 284.4.对对固固体体物物质质而而言言，，颗颗粒粒越越小小越越容容易易被被溶溶解而吸收；解而吸收；5.5.在在肠肠胃胃系系统统吸吸收收中中，，油油溶溶性性越越好好的的物物质质就就越越容容易易被被吸吸收收，，当当然然还还需需要要有有一一定定的的水溶性；水溶性；①①肠胃系统吸收肠胃系统吸收 296. 6. 物质的相对分子质量越大就越不容易被物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：吸收：n 一般认为相对分子质量小于一般认为相对分子质量小于300300的分子的分子容易被吸收；容易被吸收；n 相对分子质量在相对分子质量在300-500300-500之间则吸收有之间则吸收有一定的困难；一定的困难；n 相对分子质量上千以后就基本上不能相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收①①肠胃系统吸收肠胃系统吸收 30②肺吸收n 肺肺的的功功能能:吸吸收收氧氧气气排排出出二二氧氧化化碳碳，，从从支支气气管管到到肺肺气气泡泡这这一一段段器器官官产产生生很很大大的的吸吸收收表表面面积积，，肺肺还还要要接接受受来来自自心心脏脏的的全全部部血血液液，，肺气泡细胞膜的肺气泡细胞膜的厚度仅为厚度仅为0.2~0.4μm.。
n 肺吸收的特点：肺吸收的特点：n 1.肺肺气气泡泡细细胞胞膜膜太太薄薄，，物物质质要要进进入入血血流流的的路路很很短短，，数数秒秒内内物物质质就就可可由由肺肺转转入入血血流流，， 因此，因此，水溶性物质的吸收量就会很大水溶性物质的吸收量就会很大 31n 2.颗颗粒粒度度小小于于等等于于1μm的的固固体体物物质质也也很容易通过肺吸收；很容易通过肺吸收；n 3. 2~5μm的的颗颗粒粒则则会会残残留留在在支支气气管管区，可能跟着粘液一起被清除；区，可能跟着粘液一起被清除；n 4. 大大于于5μm的的颗颗粒粒 则则通通常常残残留留在在鼻鼻咽咽中中而而不不被被吸吸收收，，但但这这些些微微粒粒也也可可能能转转移移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收到肠胃系统而在肠胃系统被吸收②②肺吸收肺吸收 32 皮肤皮肤是人体最大的是人体最大的器官器官，总重量占体重的，总重量占体重的5％～％～15％，％，总面积为总面积为1.5～～2平方米，厚度因人或因部位而异，为平方米，厚度因人或因部位而异，为0.5～～4毫毫米皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、米。
皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭 机械性、化学性和病原微生物性的侵袭 皮肤由皮肤由表皮表皮、、真皮和皮下组织真皮和皮下组织构成构成:一、表皮一、表皮 1.角质层；角质层；2.透明层；透明层； 3.颗粒层；颗粒层；4.棘细胞层；棘细胞层；5.基底层 基底层 二、真皮二、真皮 三、皮下组织三、皮下组织 ③③皮肤吸收皮肤吸收关于皮肤的知识 33③皮肤吸收n 皮皮肤肤功功能能主主要要是是保保护护身身体体而而不不是是吸吸收收物物质质，，因因此此，，其其吸吸收收表表面面、、吸吸收收血血流流速速度均很小，且阻吸厚度最大度均很小，且阻吸厚度最大 n皮肤吸收特点：皮肤吸收特点： n1.有有毒毒化化学学物物质质要要通通过过皮皮肤肤被被吸吸收收，，它它就就必必须须穿穿过过7层层细细胞胞膜膜才才能能进进入入血血液液，，这这7层细胞膜的厚度有层细胞膜的厚度有100~1000μm 34③皮肤吸收2.皮皮肤肤吸吸收收的的速速度度控控制制步步骤骤是是物物质质分分子子穿穿越越最最上上一一层层角角质质层层（（角角膜膜））的的扩扩散散过过程程穿越其余穿越其余6层的速度均很快。
层的速度均很快 35③皮肤吸收3.液液体体因因通通常常在在皮皮肤肤表表面面上上铺铺展展从从而而有有更更大大的的接接触触面面积积，，故故它它比比固固体体更更容容易易被被皮皮肤肤吸吸收收，，而而且且油油溶溶性性好好的的物物质质通通常常更更容容易被皮肤吸收易被皮肤吸收4.但但油油溶溶性性太太高高而而水水溶溶性性差差的的物物质质也也不不容容易易被被吸吸收收，，这这是是因因为为，，这这样样的的分分子子虽虽然然很很容容易易穿穿越越角角膜膜，，但但却却不不易易再再穿穿过过余余下下的六层细胞膜的六层细胞膜 362. 分散n 所所谓谓分分散散是是指指人人体体吸吸收收有有毒毒物物质质后后，，有毒物质在体内的运动情况有毒物质在体内的运动情况n 分分散散的的速速度度由由血血流流速速度度和和从从毛毛细细血血管向器官的扩散速度管向器官的扩散速度决定决定;n 通通常常分分散散速速度度很很快快，，许许多多物物质质吸吸收收后后分分布布于于心心脏脏、、肝肝、、肾肾、、大大脑脑及及其其他他器器官 372. 分散n 物质分散于哪一个器官取决于它的物物质分散于哪一个器官取决于它的物理化学理化学性质性质。
n例如，例如，油溶性油溶性不好的物质不容易侵入大脑，不好的物质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质就容易进入大脑而油溶性好的物质就容易进入大脑n其他因素：其他因素：与血浆蛋白的结合程度与血浆蛋白的结合程度、、在脂在脂肪组织中的聚集肪组织中的聚集等性质 382.分散n目标器官（目标器官（Target Organs））：： 一种物一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性这质通常仅对一个或两个器官有毒性这些器官称为该物质的目标器官些器官称为该物质的目标器官n但该物质在其目标器官中的浓度不一定但该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的是最高的 393.代谢n 人体内利用酶的催化作用把吸收的物质人体内利用酶的催化作用把吸收的物质转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质的转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质的过程称为过程称为代谢或生物转化代谢或生物转化（（Biotransformation）） 代谢过程：代谢过程：ⅠⅠ相化学反应、相化学反应、ⅡⅡ相化学反应相化学反应 40ⅠⅠ相化学反应相化学反应n 在在ⅠⅠ相化学反应中，相化学反应中，陌生化学物质陌生化学物质通过氧化、还原和水解等通过氧化、还原和水解等过程转化为极过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。
因而更容易排泄 41ⅡⅡ相化学反应相化学反应n 在在ⅡⅡ相化学反应中，相化学反应中，内源性化合物内源性化合物如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质通过酸与有毒陌生化学物质通过结合反应结合反应，，生成水溶性更大的物质，从而更有利于生成水溶性更大的物质，从而更有利于排泄 所谓所谓所谓所谓内源性化合物内源性化合物内源性化合物内源性化合物或基团的来源是体内或基团的来源是体内或基团的来源是体内或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物正常代谢过程中的产物正常代谢过程中的产物正常代谢过程中的产物 424. 毒性动态学n 毒性动态学毒性动态学包括有毒化学物质分子与包括有毒化学物质分子与生物分子特定部位的生物分子特定部位的相互作用过程相互作用过程及其引及其引发的发的生物化学事件生物化学事件和和生物物理事件生物物理事件n 正是这些事件使我们最终观察到物质正是这些事件使我们最终观察到物质的毒性 43（二）通过分子修饰减少吸收（二）通过分子修饰减少吸收 44减少肠胃系统吸收减少肠胃系统吸收减少肠胃系统吸收减少肠胃系统吸收•增大其颗粒度或使其保持非离子化形式；•增大其油溶性同时减少其水溶性；•使其相对分子质量大于500，或处于固体状态；•用多种取代基联合作用，使分子强离子化，其极性太强，不易吸收；•含有硫酸根的分子，难于穿越生物膜。
n n减少肺吸收减少肺吸收减少肺吸收减少肺吸收•更低的蒸气压，更高的沸点；•更低的水溶性或具有更高的熔点（高于150℃）n n减少皮肤吸收减少皮肤吸收减少皮肤吸收减少皮肤吸收•使其为固体而不是液体•具有较大的极性或离子性•增大粒度或分子量（二）通过分子修饰减少吸收（二）通过分子修饰减少吸收 45n n（三）了解机理后设计更安全的化学品n n1. 含有亲电试剂物质的毒性机理n n 亲亲电电性性物物质质或或代代谢谢后后形形成成的的亲亲电电性性物物质质都都会会与与细细胞胞大大分分子子如如DNADNA、、RNARNA、、酶酶、、蛋蛋白质等中的亲核部分发生共价相互结合白质等中的亲核部分发生共价相互结合n n 这这种种不不可可逆逆的的共共价价相相互互作作用用会会严严重重影影响响细细胞胞大大分分子子的的功功能能，，可可引引发发多多种种毒毒性性效效果果，，包包括括癌癌症症、、肝肝中中毒毒、、血血液液中中毒毒、、肾肾中中毒毒、、生生殖系统中毒、发育系统中毒等殖系统中毒、发育系统中毒等 461.含有亲电试剂物质的毒性机理n n 好好在在哺哺乳乳动动物物有有多多种种防防御御系系统统，，它它会会提提供供“自自我我牺牺牲牲”亲亲核核试试剂剂，，来来与与亲亲电电试试剂结合。
这些自然防御系统主要位于肝中这些自然防御系统主要位于肝中 n图图3-33-3 亲电物质的致毒过程亲电物质的致毒过程n 商商业业上上常常用用的的含含有有亲亲电电取取代代基基的的物物质质如如表表3-4 3-4 所示所示 472.设计更安全的亲电性物质（（（（1 1 1 1）降低分子的亲电性）降低分子的亲电性）降低分子的亲电性）降低分子的亲电性 避免它与细胞分子避免它与细胞分子避免它与细胞分子避免它与细胞分子中的亲核部分发生相互作用，从而降低分子中的亲核部分发生相互作用，从而降低分子中的亲核部分发生相互作用，从而降低分子中的亲核部分发生相互作用，从而降低分子的毒性 例例例例（（（（2 2 2 2）掩蔽法：）掩蔽法：）掩蔽法：）掩蔽法：在生产商用亲电性物质时，不在生产商用亲电性物质时，不在生产商用亲电性物质时，不在生产商用亲电性物质时，不把产品直接作成亲电性的成品，而采用一些把产品直接作成亲电性的成品，而采用一些把产品直接作成亲电性的成品，而采用一些把产品直接作成亲电性的成品，而采用一些掩蔽剂把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适掩蔽剂把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适掩蔽剂把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适掩蔽剂把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适当的试剂去掉掩蔽剂，使当的试剂去掉掩蔽剂，使当的试剂去掉掩蔽剂，使当的试剂去掉掩蔽剂，使需要的亲电物质现需要的亲电物质现需要的亲电物质现需要的亲电物质现场生成。
场生成例例例例一一一一 例二例二例二例二 483.包含生物活化引发亲电性的毒性机理及相关安全化学品设计 大部分产生亲电性代谢产物的生化反应都是由细胞色素P450催化的氧化反应，在反应中一部分分子被生物活化变成亲电性物质 •4-烷基酚 go •烯烃和炔烃 go 494.包含自由基的机理n 自由基自由基是含有未成对电子的高反应性基团是含有未成对电子的高反应性基团n 许许多多化化学学物物质质被被人人体体吸吸收收后后经经代代谢谢可可产产生生自自由由基基比比如如细细胞胞色色素素P450氧氧化化过过程程中中的的关关键键步骤就是自由基的生成步骤就是自由基的生成n 化学物品在代谢过程中生成的化学物品在代谢过程中生成的自由基有毒自由基有毒n 因因此此，，容容易易生生成成自自由由基基的的化化学学品品也也就就潜潜在在有很大的危险性有很大的危险性 50（四）利用毒性机理知识设计更加安（四）利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子全化学品的例子 n n 用甲苯代替苯n n设计更安全的二醇醚 51图图3-3 3-3 亲电物质的致毒过程（亲电物质的致毒过程（P44P44）） 52亲电化学物质亲电化学物质 非亲电化学物质非亲电化学物质 亲电化学物质亲电化学物质 与自然防御系统供给的亲核剂作用与自然防御系统供给的亲核剂作用继续继续继续继续 53与自然防御系统供给的亲核剂作用与自然防御系统供给的亲核剂作用非毒性、非毒性、水溶物质水溶物质 与非与非“牺牲性牺牲性”亲核大分子作用亲核大分子作用排泄排泄毒性毒性 54表表3-4 一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效（一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效（P44））亲电试剂亲电试剂一般结构一般结构亲核反应亲核反应毒毒 效效卤化烃卤化烃R-XX=Cl、、Br、、I、、F取代反应取代反应很多，比如癌症很多，比如癌症α-β-不饱和不饱和羰基化合物羰基化合物及相关化合及相关化合物物C=C—C=OC≡C－－C＝＝0C＝＝C－－C≡N C=C-S- Michael加加成反应成反应癌癌症症、、肝肝中中毒毒、、肾肾中中毒毒、、血血液液中中毒、神经中毒等毒、神经中毒等γ-二酮二酮R1COCH2CH2COR2生生成成Schift碱碱神经中毒神经中毒环氧化物环氧化物 加成反应加成反应损害生殖系统损害生殖系统异氰酸酯异氰酸酯—N=C=O—N=C=S加成反应加成反应癌癌症症，，免免疫疫系系统统中中毒毒 55丙烯酸酯：含α,β-不饱和羰基，因而会发生Michael加成反应 CHCH2 2=CHCOOCH=CHCOOCH2 2CHCH3 3致致 癌癌甲基丙烯酸酯：甲基丙烯酸酯：在其在其α- - 位上引入一个甲位上引入一个甲基使其生成基使其生成甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯，其亲电性就，其亲电性就大为降低，甲基丙烯酸酯就不再发生大为降低，甲基丙烯酸酯就不再发生1,4- Michael1,4- Michael加成反应加成反应 CHCH2 2=C=C（（CHCH3 3）－）－COOCHCOOCH3 3无致癌作用无致癌作用 56 异氰酸酯（异氰酸酯（O＝＝C＝＝N－－R））是一类商业上非常重要是一类商业上非常重要的亲电性物质。
的亲电性物质 它广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等但通它广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等但通过吸入进入肺后，异氰酸酯会造成肺中毒，引发肺敏过吸入进入肺后，异氰酸酯会造成肺中毒，引发肺敏感和肺气喘有些异氰酸酯还会造成变种和癌症用感和肺气喘有些异氰酸酯还会造成变种和癌症用形成形成酮肟酮肟的方法引入的方法引入O原子原子盖掉异氰酸酯亲电性：盖掉异氰酸酯亲电性：RNHCOON=C(CHRNHCOON=C(CH3 3)CH)CH2 2CHCH2 2CHCH2 2CHCH3 3使用时加热释放出异氰酸酯，减少了人与异氰酸酯接触的可能性 57 强亲电性的强亲电性的强亲电性的强亲电性的乙烯砜乙烯砜乙烯砜乙烯砜常用于纤维常用于纤维常用于纤维常用于纤维活性染料活性染料活性染料活性染料乙烯乙烯乙烯乙烯砜与纤维中的羟基形成共价键从而使其着色）砜与纤维中的羟基形成共价键从而使其着色）砜与纤维中的羟基形成共价键从而使其着色）砜与纤维中的羟基形成共价键从而使其着色） R R—SOSO2 2—CHCH2 2CHCH2 2OH OH （（β-羰基乙砜）羰基乙砜）+ + H H2 2SOSO4 4 R R—SOSO2 2—CHCH2 2CHCH2 2OSOOSO3 3- -强碱强碱R R—SOSO2 2—CHCH2 2CHCH2 2 乙烯砜现场生成乙烯砜现场生成 58肝肝中中毒毒4-烷基酚烷基酚 4-烷基酚烷基酚有很多用途，比如油漆、抗菌剂、消有很多用途，比如油漆、抗菌剂、消毒剂等。
毒剂等4-烷基酚在细胞色素烷基酚在细胞色素P450的作用下，烷基的作用下，烷基取代取代C上的氢反应掉，被氧化为上的氢反应掉，被氧化为甲基化对醌甲基化对醌 细胞色素细胞色素P450（简称（简称CYP450）属于亚铁血红素）属于亚铁血红素—硫醇盐蛋硫醇盐蛋白家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外白家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢源性物质的代谢 59 因因此此，，在在设设计计取取代代酚酚时时，，我我们们应应尽尽量量避避免免取取代代基基处于处于OH的对位的对位这样就可阻止共轭的对醌的生成这样就可阻止共轭的对醌的生成 比比如如，，2-甲甲苯苯酚酚和和3-甲甲苯苯酚酚的的毒毒性性就就仅仅为为对对甲甲苯苯酚酚的的0.1和和0.02倍倍(因因2-，，3-取代物不会被氧化为对取代醌取代物不会被氧化为对取代醌) 如如果果实实在在要要用用对对位位取取代代物物，，则则使使取取代代基基与与苯苯环环连连接接的的C上无氢上无氢，这样也可以阻止对醌的生成这样也可以阻止对醌的生成 60 烯和炔烃： 末端含有不饱和键的物质，烯和炔烃在细胞色素P450催化氧化后，会生成有毒代谢物。
引发肝中毒、种变异、癌症等: 61 烯烃的代谢产物环氧烷和取代烯丙醇均具有强烈的亲电性，能与生物组织结合，当不饱和键不在末端而处于分子中时，其毒性要小得多 炔烃也有类似的反应 R―C≡CH→[R—C—CH] →R―C＝＝C＝＝O O OH R―CH―C≡CH 62 在设计这类分子时：在设计这类分子时： 我们一定要考虑到末端不饱和键可能发我们一定要考虑到末端不饱和键可能发生的变化：生的变化： 尽可能尽可能改变分子结构，避免这一类生物改变分子结构，避免这一类生物活化作用发生；活化作用发生； 尽可能尽可能避免末端不饱和键的使用，或使避免末端不饱和键的使用，或使用时使用时使C2上有取代基；上有取代基； 尽可能尽可能避免末端避免末端C上连有卤素，而上连有卤素，而2位位C上上尽可能尽可能不要连接芳基和烯丙基、炔丙基不要连接芳基和烯丙基、炔丙基。
631 1、用甲苯代替苯、用甲苯代替苯 苯会引起血中毒甚至苯会引起血中毒甚至白血病白血病: :肝中毒肝中毒白血病白血病甲苯的毒性则小得多:无毒无毒 64 甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可用甲苯代替苯用甲苯代替苯 本例说明，只要对分子进行本例说明，只要对分子进行微小的结构修微小的结构修饰饰，就可在不影响其商用性质的情况下减少其，就可在不影响其商用性质的情况下减少其生物活化的可能性，从而去除其毒性生物活化的可能性，从而去除其毒性 652 2、设计更安全的二醇醚、设计更安全的二醇醚 工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等也大量用染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等也大量用于乳胶漆和清洁剂于乳胶漆和清洁剂 动物实验已经知道：动物实验已经知道： 乙二醇单甲醚乙二醇单甲醚和和单乙醚单乙醚会引发生殖系统和会引发生殖系统和发育系统中毒。
发育系统中毒 乙二醇单丁醚乙二醇单丁醚可杀死血红细胞因其在氧可杀死血红细胞因其在氧化酶作用下会生成有毒的化酶作用下会生成有毒的烷氧取代酸烷氧取代酸 66 67 二醇醚的毒性来源于其代谢产物烷氧取代酸 我们的目标就是阻止物质代谢为烷氧取代酸: 比如比如将羟基所连接的将羟基所连接的C改变为仲改变为仲C，使其不能，使其不能被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了 68二、利用构效关系设计安全的化学品应用定性构效关系设计更加安全的化学品 用定量构效关系设计更加安全的化学品68 69化合物具有毒性或者药效的原因： 分子都是通过其特殊结构部位与特殊生物分子的相应部位发生相互作用而引发毒性的 因此，我们可推断推断: 含含有有相相同同“药药效效基基团团”或或“毒毒性性载载体体”的的物物质质具具有有有有相相同同的的“药药效效”或或“毒性毒性” 70 构效关系 （（1））弄弄清清了了一一类类结结构构相相似似的的化化合合物物的的药药效效或或毒毒性性，，我我们们就就可可推推测测未未测测试试物物质质的的药效或毒性。
药效或毒性n （（2））可可利利用用构构效效关关系系设设计计新新的的化化合合物物以以加加强强或或减减轻轻某某种种效效应应（（药药物物：：加加强强；；毒毒物物：：减弱） 711、应用定性构效关系设计更加安全的化学品、应用定性构效关系设计更加安全的化学品聚乙氧基壬酚n缩水甘油醚（Glycidyl Ethers）n1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-Triazole-3-thione）n羧酸（Carboxylic Acids） 72聚乙氧基壬酚:C C9 9HH1919——C C6 6HH4 4——O(CHO(CH2 2CHCH2 2O)O)n nCHCH2 2CHCH2 2OHOHn=14~29, 严重心肌坏死n＜14 或 n＞29， 无心肌病变在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用n＜14 或＞29的聚乙氧基壬酚 73缩水甘油醚为: CHCH2 2——CHCH——（（OO——CHCH2 2））nCHnCH3 3 OO n=7~9， 诱发病变，引发生殖系统损伤诱发病变，引发生殖系统损伤 n=11~13, 没有观察到上述毒性没有观察到上述毒性 避免设计使用n值为7~10的缩水甘油，而应使n值在12以上 741，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3-Triazole-3-thione）n（C-N）基团通常就是“毒性载体”对甲状腺有毒 n表3-5 75表3-5，取代1，2，4-三唑-3-硫酮的结构与毒性一般结构 R1 R2 R3 相对毒性 CH3 H H 1.0 H CH3 H 1.2 H H CH3 212.0 CH3 H CH3 7.1 H H C6H5－ 5.7 CH3 CH3 H 4.7 H H H 3.6 76对于通式如下的羧酸： （C）—C—C—C—CO2H n 4 3 2 羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。
当C2上全为H而无取代基或全为取代基而无H时均较为安全，C2与C3之间或C3与C4之间有双键时，羧酸也较为安全 772、用定量构效关系、用定量构效关系 设计更加安全的化学品设计更加安全的化学品 定量构效关系（QSARS）是指关联一系列物质生物活性与一种或多种理化性质的关系式 常用的构效关系的回归关系式为 :log（1/C）=a（x）2+b（x）+c（y）+d 78三、基团贡献法构筑构效关系n基团贡献法（Group Contribution Method）或曰碎片贡献法（Fragments Contribution Method）模型是定量构性关系研究中使用最广的方法之一 79三、基团贡献法n基本假定：基本假定：n 我我们们感感兴兴趣趣的的某某一一活活性性是是组组成成分分子子的的一一个个或或n n个个碎碎片片的的贡贡献献或或贡贡献献之之和和，，而而同同一一碎碎片片能能作作出出的的贡贡献献在在不不同同化化合合物物中是相同的，与它所处的化合物无关中是相同的，与它所处的化合物无关 80四、利用等电排置换设计更加安全的化学品n电子等排同物理性质现象（电子等排同物理性质现象（Isosterism）：）：n 具具有有相相似似分分子子和和电电子子特特征征的的物物质质不不管管其其结结构构是是否否相相似似，，通通常常都都具具有有相相似似的的物物理理性性质质和和其其他他 性性 质质 。
这这 些些 物物 质质 称称 为为 电电 子子 等等 排排 物物（（Isostene））n 根根据据Langmuir的的定定义义，，电电子子等等排排物物是是这这样样一一些些物物质质和和取取代代基基，，它它们们由由于于有有相相同同数数目目的的外外层层电电子子且且电电子子的的排排布布方方式式相相同同，，因因而而有有相相同同的电荷 81 随着分子轨道理的发展，Langmuir电子等排物概念的描述已有许多变化，比如，Burger就定义电子等排物为： 除Langmuir所述外，具有相似分子形状和体积、大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化学性质的分子、原子、取代基等四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 82四、利用等电排置换设计更加安全的化学品四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 例子123456 83 苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它们的结构并不是完全相同，但它们的化学性质仍然相似 ： 因因为为—CH=CH—与与—N=和和—S—是是电电子子等等排排取取代代基基它它们们的的化化学学性性质质仍仍然然相相似似，，比比如如都都具具有有芳芳香香性性，，都都是是液液体体，，分分子子体体积积和和大大小小相相差差不不大大等等。
有趣的是苯和噻吩的沸点都约为有趣的是苯和噻吩的沸点都约为81℃例1 84不可能在此发生环氧化 可能在此发生环氧化 7-甲基苯并蒽是一个已知的致癌物， 而7-甲基-1-氟苯并蒽则不致癌 :例2 85乙酸是无毒的，但氟代乙酸却毒性很大，其半致死量（LD50）为25mg/kg CH2COOH FCHCOOH 无毒无毒 有毒有毒 这是因为，在生物体内，乙酸与辅酶这是因为，在生物体内，乙酸与辅酶A（（C0A）发）发生相互作用，生成乙酰辅酶生相互作用，生成乙酰辅酶A，它是柠檬酸循环中一个，它是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体氟代乙酸由于与乙酸是电子等排必不可少的中间体氟代乙酸由于与乙酸是电子等排物，故也能生成氟代乙酰辅酶物，故也能生成氟代乙酰辅酶A氟代乙酰辅酶氟代乙酰辅酶A进入进入柠檬酸循环后会生成氟代柠檬酸盐，它会阻碍鸟头酸柠檬酸循环后会生成氟代柠檬酸盐，它会阻碍鸟头酸酶（酶（Aconitase）工作，因而引发毒性）工作，因而引发毒性 例3 86去除麦角胺的毒性去除麦角胺的毒性 : : 麦角胺麦角胺（（MetiamideMetiamide））是目前使用最多的是目前使用最多的抗溃疡抗溃疡药物。
药物其抗溃疡作用因其其抗溃疡作用因其硫脲硫脲部分的致毒作用而大为逊色部分的致毒作用而大为逊色 将硫脲部分用将硫脲部分用氰基胍氰基胍（（CyanoquanidineCyanoquanidine）取）取代，就得到代，就得到塞麦替酊塞麦替酊（（CimetidineCimetidine）塞麦替酊能）塞麦替酊能接收氢，这样就去除了麦角胺的毒性接收氢，这样就去除了麦角胺的毒性例4 87金属偶氮染料的设计:MM为铬时有毒M为铁时无毒 例5 88用硅取代物代替杀虫剂MTI-800 ：MTI800对鱼LC50=3mg/ll 50mg/l仍观察不到鱼死亡 例6虽然药效有一定的降低，但其毒性却降低很多虽然药效有一定的降低，但其毒性却降低很多 89五 “软”化学设计，也称为“后代谢设计”（Retro-metabolic Design） 软软”药剂药剂 （（8080年代中期出现年代中期出现 的一个概念）的一个概念）: : 具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作用后很快转化为无毒物质用后很快转化为无毒物质。
“软软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用，失去毒性和副作用，理想的理想的“软软”药剂是，药剂是，具具有所需治疗效力，能在单步代谢过程中转化为有所需治疗效力，能在单步代谢过程中转化为可排泄的无毒物质的药物可排泄的无毒物质的药物例: 盐酸十六烷基吡啶 go 90盐酸十六烷基吡啶 是有效的防腐剂，但对哺乳动物有严重的毒性老鼠口服实验发现，其LD50为108mg/kg 以此为基础线索以此为基础线索进行分子结构修饰进行分子结构修饰 91目前研究得到的结果为：该物质具有防腐作用的重要结构特该物质具有防腐作用的重要结构特征保持不变征保持不变老鼠口服老鼠口服 LDLD5050＞＞4000mg/kg 4000mg/kg 安 全！ 92即保留了原分子中的即保留了原分子中的 部分，部分，CH3（（CH2））12－部分，而用－部分，而用 取取代代原原分分子子中中的的－－CH2－－CH2－－基基团团而而新新分分子子在在血血液液中中能能很很快快代代谢谢分分解解为为吡吡啶啶、、甲甲醛醛及及十十四四碳碳酸酸，，这这几几个个物物质质的的毒毒性性均均较较小小，，但但新新分分子子在在防防腐腐方方面的理化性质却与原有毒分子相当。
面的理化性质却与原有毒分子相当 93六、用另一类有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 n例一 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封剂和粘结剂 gon例二 用异噻唑酮代替有机锡防污剂 go 94例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封剂和粘结剂作密封剂和粘结剂 工工业业上上常常用用异异氰氰酸酸酯酯作作密密封封剂剂和和粘粘结结剂剂，，这这是是由由于于异异氰氰酸酸酯酯能能与与亲亲核核试试剂剂（（通通常常为为醇醇或或胺胺））反反应应生生成成交交链链加加成成物物，，从从而而起起到到密密封封和和粘粘结效果 而而其其最最大大的的缺缺点点就就是是具具有有毒毒性性异异氰氰酸酸酯酯能能引引发发癌癌症症、、肺肺敏敏感感、、气气喘喘等等，，因因此此，，危危害害生生产者和使用者的健康产者和使用者的健康 95例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用例一、用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯用作密封剂和粘结剂作密封剂和粘结剂nTremco公司（公司（Beachword，，Ohio）：）：n 用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯作密封和粘结剂，用乙酰乙酸酯代替异氰酸酯作密封和粘结剂，其工作原理是：其工作原理是：n 乙酰乙酸正丁酯与多醇反应形成酯化产物，乙酰乙酸正丁酯与多醇反应形成酯化产物，酯化产物与二胺反应形成复合物，复合物与酯构酯化产物与二胺反应形成复合物，复合物与酯构成密封剂。
成密封剂n 这一新体系的最大优点就是无毒这一新体系的最大优点就是无毒 96例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂 n 船体外壳等沉浸于海水中的部分结构上船体外壳等沉浸于海水中的部分结构上会长出海洋生物，这些生物的生长会增大船会长出海洋生物，这些生物的生长会增大船体运动的阻力，因此常称为体运动的阻力，因此常称为“污垢污垢”n 虽然这些虽然这些“污垢污垢”看起来并无害处，但看起来并无害处，但这会增大油料消耗，降低船的速度，增大船这会增大油料消耗，降低船的速度，增大船的服务和清洁处理费用据统计，美国军舰的服务和清洁处理费用据统计，美国军舰的污垢处理费用就高达的污垢处理费用就高达1亿美元亿美元 97n 为了防止船壳上污垢的生成，常在船壳上使为了防止船壳上污垢的生成，常在船壳上使用防污剂用防污剂n 有机锡化合物是常用的有效防垢剂，但它对有机锡化合物是常用的有效防垢剂，但它对不结垢的水生物科如淡菜、蛤（不结垢的水生物科如淡菜、蛤（Clams）等有极）等有极大的毒性另外，有许多有机锡化合物是大的毒性。
另外，有许多有机锡化合物是危险废危险废物物，故在船的清洁过程就必须十分小心，因而费，故在船的清洁过程就必须十分小心，因而费用上涨由于有机锡具有环境毒性，故全世界均用上涨由于有机锡具有环境毒性，故全世界均已放弃使用有机锡已放弃使用有机锡 例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂 98nRohm and Haas公司公司n 寻寻找找对对非非结结垢垢水水生生物物种种无无毒毒的的防防垢垢剂剂他他们们发发现现异异噻噻唑唑酮酮是是有有效效的的海海洋洋防防垢垢剂剂尤尤其其是是4，，5－－二二氯氯－－2－－正正辛辛基基－－4－－异异噻噻唑唑－－3－－酮酮特特别有效例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂 99例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂例二、用异噻唑酮代替有机锡防污剂n 该物质不仅能防垢，而且对非结垢该物质不仅能防垢，而且对非结垢海洋生物无毒性海洋生物无毒性n 因它在海洋环境中能迅速分解，分因它在海洋环境中能迅速分解，分解产物与沉积物很强地结合在一起，因解产物与沉积物很强地结合在一起，因而不对其他海洋生物产生毒性而不对其他海洋生物产生毒性。
100七、消除有毒辅助物品的使用 n有时是辅助物质引发了毒性 n消除办法•更换溶剂•对化学物质本身进行结构修饰，使其适应新的辅助物质如：水溶性涂料、油漆等 •无溶剂化 101本章作业本章作业1. 概念题：生物聚集、毒性载体、产毒结构、概念题：生物聚集、毒性载体、产毒结构、电子等排物、软药剂、集团贡献法；电子等排物、软药剂、集团贡献法；2. 设计安全有效化学品的一般原则及其内涵；设计安全有效化学品的一般原则及其内涵；3. 举例说明，在了解了有毒物质毒性机理后，举例说明，在了解了有毒物质毒性机理后，进行分子修饰可大大降低其毒性；进行分子修饰可大大降低其毒性；4. 举例说明，利用等电排置换设计安全有效化举例说明，利用等电排置换设计安全有效化学品的思想学品的思想。
