缺血再灌注损伤本科.ppt

LOGO缺血-再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury本科本科病理生理学教研室病理生理学教研室刘承武刘承武2010本章要点本章要点■■ 掌握缺血掌握缺血- -再灌注损伤的概念及有关的概念再灌注损伤的概念及有关的概念■ ■ 掌握缺血掌握缺血- -再灌注损伤的重要发生机制再灌注损伤的重要发生机制■ ■ 熟悉心肌、脑等组织在缺血熟悉心肌、脑等组织在缺血- -再灌注损伤时再灌注损伤时的变化的变化 2Company Logo概述概述1原因及条件原因及条件2发生机制发生机制3机体功能及代谢的改变机体功能及代谢的改变4防治原则防治原则5outline3Company Logo缺血缺血-再灌注损伤：再灌注损伤： 缺血的基础上恢复血流后，组织器官缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为的损伤反而加重的现象称为ischemia reperfusion injury（（IRI）） 一、概述一、概述4Company Logo缺血缺血- 再灌再灌IRI研究概况研究概况5Company Logo 19551955年年 SewellSewell报道，结扎狗冠脉后，如突报道，结扎狗冠脉后，如突 然解除结扎恢复血流，部然解除结扎恢复血流，部分动物立分动物立 即发生室颤而死亡。

即发生室颤而死亡 19601960年年 JenningsJennings发现发现在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重，，第一第一次提出了次提出了 MIR MIR概念概念•19671967年年 BulkleyBulkley 和和HutchinsHutchins发现冠脉搭桥血管发现冠脉搭桥血管 再通后的病人发生心肌细胞反常再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死•19681968年年 AmesAmes率先报道了脑率先报道了脑IRIIRI•19721972年年 Flore Flore 肾肾IRIIRI•19781978年年 ModryModry 肺肺IRIIRI•19811981年年 Greenberg Greenberg 肠肠IRIIRI。

证实证实猫小肠缺血猫小肠缺血 3 3小时后再灌注时，粘膜损伤小时后再灌注时，粘膜损伤更严重6Company Logo用低氧溶液灌注用低氧溶液灌注组织器官或在缺组织器官或在缺氧条件下培养细氧条件下培养细胞一定时间后，胞一定时间后，再恢复正常氧供再恢复正常氧供应应→组织及细胞组织及细胞的损伤不仅未能的损伤不仅未能恢复，反而更趋恢复，反而更趋严重预先用无钙液预先用无钙液短暂灌流后，短暂灌流后，恢复正常含钙恢复正常含钙溶液灌流，导溶液灌流，导致细胞外致细胞外CaCa2+2+大量内流而引大量内流而引起细胞损伤进起细胞损伤进一步加重象一步加重象缺血缺血-再灌再灌时，迅速纠时，迅速纠正缺血组织正缺血组织的酸中毒，的酸中毒，→反而会加反而会加重组织细胞重组织细胞损伤缺血缺血- -再灌注损伤的现象再灌注损伤的现象 氧反常氧反常 （（oxygen paradox））pHpH反常反常 （（pH paradox））钙反常钙反常 （（calcium paradox））7Company Logo二二 、原因和条件、原因和条件（一）原因（一）原因      ——在组织器官缺血基础上的血液再灌注在组织器官缺血基础上的血液再灌注1、组织器官缺血后恢复血液供应：、组织器官缺血后恢复血液供应：      如休克，冠状动脉痉孪的缓解如休克，冠状动脉痉孪的缓解2、血管再通术后：冠脉搭桥术，、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，，      溶栓疗法等溶栓疗法等3、心、肺、脑复苏、心、肺、脑复苏4、其他：断肢再植，、其他：断肢再植，                器官移植器官移植8Company Logo   （二）影响因素（二）影响因素        1. 缺血时间缺血时间      2. 侧枝循环侧枝循环      3. 需氧程度需氧程度      4. 再灌注条件再灌注条件：灌注压，：灌注压，T T，， pH, NapH, Na+ +, Ca, Ca++++ 低温，低压，低钙，低钠低温，低压，低钙，低钠高温，高压，高钙，高钠高温，高压，高钙，高钠降低耗能降低耗能损伤加重损伤加重9Company Logo对对IRI易感易感0 5 10 15 20 min缺血时间缺血时间大鼠缺血大鼠缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常缺血时间缺血时间10Company Logo大鼠缺血大鼠缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常0 5 10 15 20 minIRI对对IRI易感易感缺血时间缺血时间缺血时间缺血时间11Company Logo大鼠缺血大鼠缺血-再灌注性心律失常再灌注性心律失常0 5 10 15 20 minIRI对对IRI易感易感缺血时间缺血时间No IRI IRI or not ?缺血时间缺血时间12Company LogoIschemic time(min)Incident rate(%)缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响13Company Logo缺血的严重程度与侧枝循环缺血的严重程度与侧枝循环14Company Logo对氧的依赖程度对氧的依赖程度15Company Logo三、发生机制三、发生机制(一一)自由基的作用自由基的作用(二二)钙超载钙超载(三三)白细胞的作用白细胞的作用16Company Logo1.概念概念  自由基（自由基（free radical））    ——外层轨道上具有单个不配对电子外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

的原子、原子团和分子的总称O22.类型：类型：(1)氧自由基氧自由基(O2.- 、、OH ·)                 (2)脂性自由基脂性自由基 (L · 、、LO · 、、LOO ·)                (3)其它如氯自由基（其它如氯自由基（Cl · ）、）、甲基自甲基自                由基（由基（CH3· ））和一氧化氮等和一氧化氮等一一)自由基的作用自由基的作用概念和分类概念和分类17Company Logo（（1）） 氧自由基氧自由基( oxygen free radical ,OFR)         概念：由氧诱发的自由基概念：由氧诱发的自由基         种类：种类：超氧阴离子（超氧阴离子（O2·-）羟自由基（）羟自由基（OH·））          O218Company LogoO O·- -2 2形成：形成：①①自然氧化自然氧化     如如CytC、、Hb、、Mb、、CA等在自然等在自然                      氧化过程中可生成氧化过程中可生成O2·-                    HbFe2+                     HbFe3++ O2·-②②酶氧化酶氧化      XO、、NADPH氧化酶、醛氧化酶氧化酶、醛氧化酶19Company LogoO O·- -2 2形成：形成：③③线粒体线粒体     O2·-生成的主要场所之一生成的主要场所之一 正常正常:O2+4e+4H+→H2O+ATP 病理病理:O2+e→ O2·- +e +2H+→H202+e+H+→ OH· +e+H+→H20④④毒物作用毒物作用   CCl4、、白草枯（除草剂）白草枯（除草剂） O O·- -2 2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础的生成是其他自由基或活性氧生成的基础H2020Company Logo Haber-Weiss反应反应 (无无 Fe 3 参与参与 ) O O2 2－－ + H+ H2 2O O2 2 O O2 2 + OH + OH  +OH +OH SLOWOH·的生成的生成21Company LogoFenton 型型Haber-Weiss反应反应 Fe Fe 3 3  O O2 2－－ + H+ H2 2O O2 2 O O2 2 + OH + OH  +OH +OH FAST OH·是活性氧中毒性最强的一种是活性氧中毒性最强的一种OH·的生成的生成22Company Logov活性氧活性氧（（reactive oxygen species, ROS）：）： 氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间产物。

产物 1O2和和H2O2））  单线态氧单线态氧1O2：：是一种激发态氧（在光敏剂存在是一种激发态氧（在光敏剂存在下作用于下作用于O2激发而产生），反应活性较强，参与激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应，可由许多化学反应，可由O2·- 自发歧化产生，也可在自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPO））作用下，由作用下，由H2O2氧化卤氧化卤化物产生化物产生23Company Logo（（2）） 脂质氧自由基脂质氧自由基概念：概念：OFR与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间 产物种类：烷自由基（种类：烷自由基（L·））烷氧自由基（烷氧自由基（LO·）） 烷过氧自由基（烷过氧自由基（LOO·））（（3））其它：其它：一氧化氮自由基（一氧化氮自由基（NO·））、、 CL·、、CH3·生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡 如果如果ROSROS生成过多或机体抗氧化能力不足，生成过多或机体抗氧化能力不足， 均可造成组织细胞损伤。

均可造成组织细胞损伤24Company Logo自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制1 1、黄嘌呤氧化酶的形成增多、黄嘌呤氧化酶的形成增多2 2、中性粒细胞聚集和激活、中性粒细胞聚集和激活3 3、线粒体损伤、线粒体损伤4 4、儿茶酚胺的自身氧化、儿茶酚胺的自身氧化 25Company Logo1. 1. 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性）黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性） 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶( (XOXO) ) 10%10% 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶( (XDXD) 90%) 90%XO XO —— xanthinexanthine oxidaseoxidaseXD XD —— xanthinexanthine dehydrogenasedehydrogenase CaCa2+2+敏蛋白酶敏蛋白酶毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞26Company LogoATP →ADP →↓↓↓AMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤缺缺血血期期 XDXOCa2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶黄嘌呤黄嘌呤 +O2·-+ H2OO2XO+ H2O2尿酸尿酸 +OH·再再灌灌注注期期O2O2·-27Company Logo缺血时缺血时: 补体激活或细胞释放炎症介质如白三烯补体激活或细胞释放炎症介质如白三烯              (LTB4)→白细胞在缺血区浸润。

白细胞在缺血区浸润再灌时再灌时：：浸润的白细胞耗氧量显著浸润的白细胞耗氧量显著↑,              产生的产生的OFR↑↑,称称呼吸爆发呼吸爆发NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）：（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）：还原型辅酶还原型辅酶ⅡⅡ NADPHNADPH氧化酶氧化酶NADPH + 2O22O2·-  + NADP+ + H+NADHNADH氧化酶氧化酶NADH+O2+2H+H2O2 + NAD+2.中性粒细胞聚集和激活中性粒细胞聚集和激活28Company Logo29Company Logo30Company LogoO2O2 H2O231Company Logo缺血缺氧缺血缺氧ATP↓ATP↓ 线粒体内线粒体内CaCa2+2+↑↑线粒体功能受损线粒体功能受损氧自由基氧自由基↑↑细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调再灌注再灌注O O2 2+Mn-SOD↓3  线粒体功能障碍线粒体功能障碍32Company Logo缺血缺氧缺血缺氧儿茶酚胺儿茶酚胺↑CA氧化产物氧化产物氧自由基氧自由基再灌注再灌注O O2 2+肾上腺素肾上腺素肾上腺素红肾上腺素红+ + O2 4、、 儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化33Company Logo1 1、生物膜脂质过氧化增强、生物膜脂质过氧化增强2 2、蛋白质功能抑制、蛋白质功能抑制3 3、破坏核酸及染色体、破坏核酸及染色体自由基引起缺血自由基引起缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制34Company Logo1、生物膜脂质过氧化增强、生物膜脂质过氧化增强（（1）破坏膜的正常结构及功能）破坏膜的正常结构及功能 　　液态性、流动性液态性、流动性↓、通透性、通透性↑→ Ca2+内流内流↑（（2）间接抑制膜蛋白功能）间接抑制膜蛋白功能 离子泵功能障碍：钙泵、钠离子泵功能障碍：钙泵、钠-钾泵钾泵 细胞信号转导功能障碍细胞信号转导功能障碍（（3）促进）促进FR及其它生物活性物生成及其它生物活性物生成 激活磷脂酶激活磷脂酶C、、D，分解磷脂膜，形成，分解磷脂膜，形成TXA2，， LTB4等活性物质等活性物质（（4））减少减少ATP生成生成 线粒体功能受抑制线粒体功能受抑制35Company Logo破坏膜的结构破坏膜的结构Ca2+超载超载36Company Logo2、蛋白质功能抑制、蛋白质功能抑制（（1）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂 →蛋白质变性、酶的活性丧失蛋白质变性、酶的活性丧失 →受体、离子通道功能障碍受体、离子通道功能障碍 蛋白质交联蛋白质交联 脂质脂质-蛋白质交联蛋白质交联 脂质脂质-脂质交联脂质交联 蛋白质蛋白质-胶原交联胶原交联（（2）自由基可使酶的巯基氧化成二硫键，）自由基可使酶的巯基氧化成二硫键，AA残基氧化残基氧化37Company Logo蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋白蛋白质交联质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸从氧化的脂肪酸释出的释出的 丙二丙二醛醛MDA细胞成分交联细胞成分交联 脂质脂质-蛋白质蛋白质-胶原胶原38Company Logo3、破坏核酸及染色体、破坏核酸及染色体 OH· DNA/碱基碱基DNA断裂断裂染色体畸变染色体畸变细胞死亡细胞死亡/凋亡凋亡主要原因：主要原因： OH·易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变自由基可使碱基羟化或自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。

或细胞死亡39Company Logo80%80%由由OHOH所致所致40Company Logo (二二) 钙超载（钙超载（calcium overload））钙超载钙超载——各种原因引起细胞内钙含量异常增多各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象正常正常: 细胞外细胞外[Ca2+] 10-3mol/L 细胞内细胞内[Ca2+] 10-7mol/L细胞外细胞外[Ca2+] 是细胞内是细胞内[Ca2+] 10000倍倍维维持持因因素素细胞膜细胞膜依赖依赖ATP的钙泵的钙泵钠钾泵钠钾泵Na+-Ca2+交换系统交换系统细胞内细胞内肌浆网（肌浆网（SR））钙结合蛋白（钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取线粒体摄取41Company LogoMitoSRCa2+Ca2+ATPPi+ADPCa2+Ca2+B细胞内钙代谢示意图细胞内钙代谢示意图电压依电压依赖性钙赖性钙通道通道结合于质结合于质膜糖被的膜糖被的钙钙钙泵钙泵Na+-Ca2+交换体交换体膜磷脂的膜磷脂的极性头部极性头部42Company Logo 1．． Na+／／Ca2+交换异常交换异常 （（l）） 细胞内高细胞内高Na+对对 Na+／／Ca2+交换蛋白的交换蛋白的 直接激活直接激活 （（2）细胞内高）细胞内高H+对对 Na+／／Ca2+交换蛋白的交换蛋白的 间接激活间接激活 （（3）蛋白激酶）蛋白激酶 C（（PKC））活化对活化对 Na+／／Ca2+ 交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 钙超载发生的机制钙超载发生的机制43Company Logo1. Na+-Ca2+交换异常交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）（钙超载时进入细胞的主要途径）正常：正常：3个个Na+           1个个Ca2+     可进行双相转运可进行双相转运影响因素：影响因素：（（1））跨膜钠浓度梯度跨膜钠浓度梯度（（2）细胞内的氢浓度）细胞内的氢浓度此外还有此外还有Ca2+ ,               ATP               Mg2+Ca2+3Na+2K+3Na+44Company Logo1. Na+-Ca2+交换异常交换异常（（1）细胞内高）细胞内高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑缺血缺血细胞内细胞内ATP↓钠泵活性钠泵活性↓细胞内细胞内NaNa+ + ↑再灌注再灌注激活钠泵、激活钠泵、NaNa+ + /CaCa2+2+交换蛋白交换蛋白 NaNa+ +向外转运向外转运↑ ↑ CaCa2+2+运入细胞运入细胞↑↑ATP ↑45Company Logo缺血缺血再灌注再灌注无氧代谢无氧代谢H H+ +生成生成↑↑组织间液、细组织间液、细胞内胞内pH↓↓组织间液组织间液H H+ + ↓↓，而细胞，而细胞内内H H+ +仍很高仍很高跨膜跨膜H H+ +浓浓度梯度差度梯度差激活激活NaNa+ + /H H+ +交换蛋白交换蛋白H H+ +外流外流↑↑、、 NaNa+ +内流内流↑↑ 继发性激活继发性激活NaNa+ + /CaCa2+2+交换交换蛋白蛋白CaCa2+2+内流内流↑↑钙超载钙超载(2)细胞内高细胞内高H+间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内[H+]的变化调节的变化调节Na+H+46Company Logo3Na+Ca2+3Na+2K+H+Na+再灌时再灌时H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血时缺血时H+↑47Company Logo（（3））PKC间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白   如如α1肾上腺素能受体激活肾上腺素能受体激活G蛋白蛋白-PLC       →H + /Na +交换激活交换激活48Company LogoGqPLCα1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+Ca2+Na+肌肌丝丝肌浆网肌浆网去甲肾上腺素去甲肾上腺素PIP2蛋白激酶蛋白激酶C C对对NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白的间接激活示意图交换蛋白的间接激活示意图49Company Logo钙超载发生的机制钙超载发生的机制1. Na+-Ca2+交换异常交换异常2. 生物膜损伤生物膜损伤（（2 2）线粒体及肌浆网膜损伤）线粒体及肌浆网膜损伤（（l l））细胞膜损伤细胞膜损伤 通透性通透性↑；；离子分布离子分布异常。

异常50Company Logo细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液灌流灌流细胞膜外板和细胞膜外板和糖被膜分离糖被膜分离 肌膜失肌膜失去屏障去屏障CaCa2+2+通透通透性性↑↑↑↑正常浓度正常浓度的含钙液的含钙液灌流（再灌流（再灌注）灌注）细胞外细胞外CaCa2+2+顺浓度差顺浓度差内流内流↑↑激活磷激活磷脂酶脂酶膜磷脂膜磷脂降解降解↑自由基自由基生成生成↑细胞膜脂细胞膜脂质过氧化质过氧化膜结构膜结构破坏破坏↑++51Company Logo线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤缺血缺血-再灌注再灌注自由基自由基损伤、损伤、膜磷脂膜磷脂分解分解肌浆网肌浆网膜损伤膜损伤钙泵功钙泵功能抑制能抑制肌浆网肌浆网摄钙摄钙↓胞浆钙浓度胞浆钙浓度↑线粒体线粒体膜损伤膜损伤ATPATP生生成成↓↓细胞膜、肌细胞膜、肌浆网钙泵能浆网钙泵能量供应不足量供应不足52Company Logo钙超载引起缺血钙超载引起缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制1.1.促进氧自由基生成促进氧自由基生成CaCa2+2+(+)(+)CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XD(XD→XO→XO) )2.加重酸中毒加重酸中毒  某些某些ATP酶激活，引起高能磷酸盐水解酶激活，引起高能磷酸盐水解3.激活磷脂酶、蛋白酶、核酶激活磷脂酶、蛋白酶、核酶细胞膜和细胞器膜的损伤、染色体损伤细胞膜和细胞器膜的损伤、染色体损伤CaCa2+2+(+)(+)磷脂酶磷脂酶膜膜磷脂分解磷脂分解膜受损膜受损花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂53Company Logo4.4.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体摄摄CaCa2+2+↑↑消耗消耗ATPATP磷酸钙磷酸钙↓↓抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化ATPATP↓5.5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内CaCa2+2+收缩收缩再再灌注灌注H H+ +H H+ +对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制54Company Logo( (三三) )白细胞的作用白细胞的作用v研究表明研究表明                用无白细胞的血液进行再灌注，可以防止水用无白细胞的血液进行再灌注，可以防止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加重。

肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加重           用补体抑制药降低补体或减少白细胞浸润后用补体抑制药降低补体或减少白细胞浸润后可减轻组织损伤可减轻组织损伤           因此，白细胞在缺血因此，白细胞在缺血/再灌注损伤中的作用日再灌注损伤中的作用日益受到重视益受到重视55Company Logo(1) 粘附分子生成增多粘附分子生成增多(2) 趋化因子生成增多趋化因子生成增多 1. 缺血缺血-再灌注白细胞增多的机制再灌注白细胞增多的机制56Company Logo (1) 粘附分子生成增多粘附分子生成增多   粘附分子粘附分子(adhesion molecule, CAMs):           是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称           包括：整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞包括：整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等           在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。

在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用57Company Logo机制：机制：PMNVEC缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤释放释放CAMsPMN与与VEC粘附粘附白细胞浸润白细胞浸润趋化因子趋化因子58Company Logo白细胞组织浸润的机制白细胞组织浸润的机制趋化（趋化（PAF、、LTs））粘附粘附初始粘附初始粘附牢固粘附牢固粘附定位定位释放释放组织组织持续的缺血缺氧持续的缺血缺氧CAMsCAMs 上调上调59Company Logo (2) 趋化因子生成增多趋化因子生成增多组织损伤组织损伤膜磷脂降解膜磷脂降解LT、、PAF、补体、激肽、补体、激肽WBC与与VEC粘附、白细胞浸润粘附、白细胞浸润60Company Logo1.微血管损伤微血管损伤     表现：表现：无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenon））：：在再在再             灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺             血区并不能得到充分的血液灌流的现象血区并不能得到充分的血液灌流的现象    机制：机制：  （（1）微血管血液流变学改变：白细胞粘附）微血管血液流变学改变：白细胞粘附，，微血管血流阻塞微血管血流阻塞  （（2）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放  （（3）微血管通透性增高）微血管通透性增高2.组织细胞损伤组织细胞损伤                      激活的激活的VEC和和PMN可释放大量生物活性物质可释放大量生物活性物质 如如FRFR、、蛋白酶、细胞因子蛋白酶、细胞因子2.2.白细胞介导的缺血白细胞介导的缺血- -再灌注损伤再灌注损伤61Company Logo无复流现象示意图无复流现象示意图62Company Logo四、机体的功能及代谢变化四、机体的功能及代谢变化心肌缺血心肌缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化（一）心功能变化（一）心功能变化1. 心肌舒缩功能心肌舒缩功能↓表现为：心输出量表现为：心输出量↓↓，心室内压最大变化速率，心室内压最大变化速率 ( (±±dp/dtmaxdp/dtmax)↓)↓，，左室舒张末期压力（左室舒张末期压力（LVEDPLVEDP））↑↑，出现心，出现心肌顿抑。

肌顿抑心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning），又称迟呆心肌），又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性可逆性收缩功能降低的现象收缩功能降低的现象 自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要发生机制自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要发生机制63Company Logo可逆性缺血可逆性缺血-再灌注损伤再灌注损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2 +交交换换↑脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活O2H2O2OH肌浆网钙转运肌浆网钙转运蛋白蛋白↓质膜通透性质膜通透性↑离子泵活性离子泵活性↓线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋白收缩蛋白损伤损伤钙超载钙超载ATP生成生成↓Ca2 +敏敏感性感性↓心肌收缩功能心肌收缩功能↓心肌顿抑的发生机制心肌顿抑的发生机制64Company Logo2.再灌注性心律失常再灌注性心律失常   特点：室性心律失常为主特点：室性心律失常为主              电生理改变：兴奋性、传导性电生理改变：兴奋性、传导性↓              ECG改变：改变：                  缺血心肌对应部位缺血心肌对应部位ST段抬高，段抬高，R波振幅波振幅↑；；                  再灌使再灌使R波振幅迅速波振幅迅速↓，，ST段高度恢复原水平，段高度恢复原水平，                            Q波出现。

波出现   发生条件：再灌注区有可恢复的心肌细胞发生条件：再灌注区有可恢复的心肌细胞                      缺血心肌的数量缺血心肌的数量                       缺血时间、程度缺血时间、程度                      再灌注恢复的速度再灌注恢复的速度65Company Logo66Company Logo （二）心肌代谢变化（二）心肌代谢变化 缺血期缺血期心肌心肌ATPATP及磷酸肌酸含量及磷酸肌酸含量↓↓，，ADPADP、、AMPAMP及其降解产物含量及其降解产物含量↑↑ 再灌注再灌注后心肌后心肌ATPATP及磷酸肌酸及磷酸肌酸↓↓↓↓，，ADPADP、、AMPAMP及其降解产物及其降解产物↓↓自由基、钙自由基、钙超载超载→线粒线粒体损伤体损伤67Company Logo（三）（三） 心肌超微结构的变化心肌超微结构的变化           肌肌纤纤维维孪孪缩缩，，严严重重时时有有收收缩缩带带形形成成，，肌肌丝丝断断裂裂，，溶溶解解；；线线粒粒体体损损伤伤(空空泡泡形形成成，，嵴嵴肿肿胀，断裂，溶解等。

胀，断裂，溶解等)68Company Logo69Company Logo•ATP ↓ 、、CP ↓ 、、Gs ↓、、糖原糖原↓乳乳酸酸↑↑•cAMP↑cGMP↓•病理性慢波病理性慢波缺血缺血再灌再灌注注•cAMP↑↑cGMP↓↓•病理性慢波加重病理性慢波加重•兴奋性神经递质兴奋性神经递质↓抑制性神经递质抑制性神经递质↑脑缺血脑缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化（一）脑代谢的变化（一）脑代谢的变化70Company Logo（二）脑组织学变化（二）脑组织学变化最明显的组织学变化是：最明显的组织学变化是： 脑水肿脑水肿 及脑细胞坏死及脑细胞坏死脂质过氧化脂质过氧化→膜结构破坏；膜结构破坏；钠泵功能障碍钠泵功能障碍71Company Logo 三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化肠肠：：粘膜功能障碍与损伤：粘膜功能障碍与损伤： 肠管肠管cap.cap.通透性通透性↑↑↑↑ → →间质性水肿间质性水肿 → →上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。

上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡肾肾：：以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功能衰竭或以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功能衰竭或肾移植失败肾移植失败 表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成等血清肌酐甚至崩解，空泡形成等血清肌酐↑↑↑↑肝肝：：谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶↑↑骨骼肌骨骼肌：：肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成↑↑，， 脂质过氧化脂质过氧化↑↑72Company Logo五、防治原则v1、尽早恢复血流、控制再灌注条件、尽早恢复血流、控制再灌注条件再灌注条件的控制再灌注条件的控制低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低PHPH、、低钠及低钙液灌注低钠及低钙液灌注 避免因灌注避免因灌注氧和液体量氧和液体量↑↑→自由基自由基过量生成，过量生成，组织水肿组织水肿组织代谢组织代谢率率↓→耗耗氧量氧量↓、、代谢产物代谢产物聚集聚集↓细胞内液碱细胞内液碱化化↓→磷脂磷脂酶和蛋白酶酶和蛋白酶对细胞的分对细胞的分解解↓；； Na+/H+交换交换的过度激活的过度激活↓。

心肌内心肌内钠积聚钠积聚↓、、细胞肿细胞肿胀胀↓钙超载钙超载所致的所致的 细胞损细胞损伤伤↓73Company Logov2、改善缺血组织的代谢、改善缺血组织的代谢          补充糖酵解底物：葡萄糖、补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP、、 氢醌、氢醌、CytCv3、减轻钙超载、减轻钙超载          Ca2+离子阻断剂离子阻断剂v4、细胞保护剂、细胞保护剂 牛磺酸、金属硫蛋白牛磺酸、金属硫蛋白74Company Logo5 5、自由基的清除、自由基的清除细胞内外水相：细胞内外水相：半胱氨酸、半胱氨酸、VitVit C C、、GSHGSH、、NADPHNADPH细胞脂质：细胞脂质：VitVit E E、、 VitVit A A （（1）低分子清除剂）低分子清除剂 75Company Logo过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)过氧化物酶（过氧化物酶（GSH-GSH-PxPx））超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD（（2 2）酶性清除剂）酶性清除剂76Company Logo77Company Logo复习思考题复习思考题1. 缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？2. 简述自由基的损伤作用。

简述自由基的损伤作用  3. 论述缺血论述缺血-再灌注损伤细胞内再灌注损伤细胞内Ca2+超载的机制？超载的机制？4. 简述钙超载引起细胞损伤的机制简述钙超载引起细胞损伤的机制 78Company LogoLOGO。