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C-肽测定试剂注册技术审查指导原则.docx

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  • 文档编号:303902888
  • 上传时间:2022-06-04
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    • C-肽测定试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对c・肽测定试剂注册申报 资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提 供参考本指导原则是对c-肽测定试剂的一般要求,申请人应依据 产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述 理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料 的内容进行充实和细化本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及 注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法 规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验 证资料应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定 的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本 指导原则相关内容也将适时进行调整—、适用范围c.肽测定试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血 清、血浆或其他体液中的C.肽(C-Peptide )进行体外定量检测 的试剂本指导原则适用于以酶标记、(电)化学发光标记、(时 间分辨)荧光标记等标记方法标记抗体,以微孔板、管、磁颗粒、 微珠和塑料珠等为载体包被抗体,定量检测C.肽的免疫分析试 剂,不适用于以胶体金或其他方法标记的定性或半定量测定的 C.肽试剂、用放射性同位素标记的各类放射免疫或免疫放射测定 细胞的功能。

      无论1型或2型糖尿病患者,初病时都应通过检测 C.肽或胰岛素水平以判断胰岛p细胞功能由于外周血中C-肽被 肝细胞摄取少,更能反映胰岛P细胞分泌时浓度,加之其基础清 除率稳定,不受多种因素影响,故C■肽释放试验曲线下面积优于 胰岛素释放试验,更能代表胰岛P细胞功能另外,对于应用外 源性胰岛素的测定,由于C.肽与胰岛素抗体无交叉反应,不受胰 岛素抗体干扰,夕卜源性胰岛素又不含C-肽,故C-肽测定显得更为 重要,对了解胰岛P细胞功能情况、指导治疗有积极作用综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全 性方面的说明、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市 情况介绍等内容,其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法 学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类 产品之间的异同方面进行介绍应符合《体外诊断试剂注册管理 办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)和《关于公布体 外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国 家食品药品监督管理总局公告2014年第44号)的相关要求二)主要原材料研究资料(如需提供)1 .测定试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试 验资料。

      如抗体为申请人自制,则应详述抗体的名称及生物学来 源,申请人对该抗体技术指标的要求(如外观、纯度、蛋白浓度、 效价等),且其生产工艺必须相对稳定,并对其工艺有相关的验 证同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准;如为申 请人外购,则应详述其名称及生物学来源,外购方名称,提交外 购方出具的抗体性能指标及检验证书,详述申请人对该抗体技术 指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据2. 校准品、质控品(如有)的原料选择、制备、定值过程及 试验资料3. 申请人应根据GB/T21415—2008/ISO 17511 : 2003《体夕卜 诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计 量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以 及不确定度等内容明确校准品的质量标准并提供校准品的溯源 性文件,校准品应溯源至现行的国家标准品或国际标准品三)主要生产工艺及反应体系的研究资料(如需提供)生产工艺主要包括:各组分制备工艺的研究,包括试剂的配 方及工艺关键参数的确定依据等反应体系主要包括:反应条件、 样本用量、试剂用量等确定的依据1 .主要生产工艺介绍,可以流程图方式表示,并简要说明主 要生产工艺的确定依据。

      2. 产品反应原理介绍3. 抗体包被工艺研究:申请人应考虑如包被缓冲液及添加 量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响,通过试验确定 上述指标的最佳组合4. 体系反应条件确定:申请人应考虑反应模式、反应时间、 反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响,通过试验确定上 述条件的最佳组合5. 体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定:申请人应考 虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测 结果的影响,通过实验确定最佳的样本及试剂的添加方式和添加 量如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最 终检测,申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研 究,通过试验确定样本稀释基质或处理方法确定反应所需其他 试剂用量(校准品、标记物、底物等)的研究资料固相载体、 信号放大系统、酶作用底物等的介绍及研究资料6. 样本类型的研究(如适用)如果试剂盒适用样本类型包括血浆样本,应采用各种抗凝剂 抗凝的血浆样本分别与血清样本进行对比实验研究方法为对比 线性范围内的同一病人的血清和血浆样本,应包含医学决定水平 以及低值浓度样本进行检测以验证申报试剂对于血清和血浆样 本检测结果的一致性。

      如同一病人的不同抗凝剂抗凝的低值血浆 样本难以获得,可采用高值血清样本分别添加到健康人的不同抗 凝剂抗凝的血浆样本中进行验证四)分析性能评估资料企业应提交产品研制阶段进行的所有性能验证的研究资料, 包括具体研究方法、质控标准、实验数据、统计分析等详细资料 建议选择不少于3批产品对以下分析性能进行研究,包括空白 限、线性、准确度、精密度、特异性等指标,具体研究方法建议 参考相关的美国临床实验室标准化协会批准指南(CLSI—EP ) 或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行对于适用多个机型的产品,应提供产品说明书[适用仪器】 项中所列的所有型号仪器的性能评估资料(主要性能)o如产品 涉及不同包装规格,则需要提供每个包装规格在不同型号仪器上 的评估资料;如不同包装规格之间不存在性能上的差异,需要提 交包装规格间不存在性能差异的说明1准确度对准确度的评价通常采用与参考物质(国家标准品或国际标 准品)的偏差分析将参考物质配制成指定浓度的准确度样品进 行检测,计算相对偏差2. 空白限空白限的确定常使用同批号试剂对零浓度校准品(或校准品 稀释液)进行至少20次重复检测,计算所得信号值均值和标准 差(SD),将(X+2SD)带入剂量一反应曲线,计算出的浓度 值即为空白限。

      3. 线性建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检 测的样本相似,理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混 合人血清,且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响建立一种 定量测定方法的线性范围时,需在预期测定范围内选择7—11 个浓度水平例如,将预期测定范围加宽至130% ,在此范围内 选择更多的浓度水平,然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表 现出线性关系,确定线性范围剂量一反应曲线的线性可使用试剂盒校准品进行验证,用双 对数或其他适当的数学模型拟合,计算剂量一反应曲线的线性相 关系数ro对于未配备校准品的试剂盒,取肽国家(或国际) 标准品(或其他高浓度样本),按照试剂盒说明书声称的线性范 围,配制适当的(一般应不少于5个)浓度点,建立相应的剂量 —反应曲线,计算线性相关系数ro也可以采用高浓度样本稀释的方法验证线性,将接近线性区间 上限的高值样本按一定比例稀释为至少5个浓度,其中低值浓度的 样本熊近线性区间的下限将测定浓度的平均值与理论浓度瞬 释比例用最小二乘法进行直线拟合,并计算线性相关系数L4精密度精密度的评估应使用3个浓度水平的质控品或样本进行测 定,浓度包括参考区间附近的浓度值、中浓度值、高浓度值。

      —般包括批内、批间精密度的评价1 )批内精密度:同一批次的测定试剂对线性范围内的3 个浓度的质控品或样本进行重复检测1次,计算10次测量结果 的平均值(x )和标准差(SD ),根据公式CV=SD/xxl00%得 出变异系数2 )批间精密度:用不少于3个批次的测定试剂对线性范 围内的3个浓度的质控品或样本各重复检测10次,计算3批测 量结果的平均值(%用1标准差(SD),根据公式CV=SD/xxl00% 得出变异系数5. 特异性(1 )交叉反应:易产生交叉反应的其他蛋白质激素等的验 证情况,应至少验证与人胰岛素原和人胰岛素样本的交叉反应情 况如无法获得单纯高浓度的人胰岛素原或人胰岛素样本,可采 用纯品物质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本、中浓度 值样本中的方式进行验证2 )干扰物质:样本中常见干扰物质对检测结果的影响, 如高脂、黄疸、类风湿因子、嗜异性抗体等干扰因子对检测结果 的影响如无法获得含有高浓度干扰物质的样本,可采用纯品物 质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本、中浓度值样本中 的方式进行验证建议将研究结果在说明书中进行说明6. 钩状(Hook )效应(如有):说明不会产生Hook效应的 浓度上限或相关研究,如需稀释,应注明对稀释液的要求、最佳 或最大稀释比例。

      每个浓度重复3份,对钩状效应进行合理的验 证建议在产品说明书上明示对钩状效应的研究结果7. 方法学比对(如有)采用参考方法或国内外普遍认为质量较好的已上市同类试 剂作为参比方法,与拟申报试剂同时检测一批病人样品,从测定—17 —结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏倚如偏倚很小 或在允许的误差范围内,说明两检测系统对病人标本测定结果基 本相符,对同一份临床样本的医学解释,拟申报试剂与参比方法 相比不会产生差异结果在实施方法学比对前,应分别对拟申报试剂和对比试剂进行 初步评估,只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方 可进行比对试验方法学比对时应注意质量控制、样本类型、浓 度分布范围并对结果进行合理的统计学分析性能指标的评价方法并无统一的标准可依,可根据不同的试 剂特征进行,前提是必须保证研究的科学合理性具体实验方法 可以参考相关的CLSI—EP文件或国内有关体外诊断产品性能 评估的文件进行五)参考区间确定资料参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资 料样本来源覆盖年龄、性别等因素,尽可能考虑样本来源的多 样性、代表性建议参考CLSI/NCCLS EP28—A3C进行相应研究。

      六)稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容,申报试剂的稳定性和 适用样本的稳定性研究试剂稳定性主要包括实时稳定性(有效 期)、运输稳定性、开瓶稳定性等研究,申请人可根据实际需要 选择合理的稳定性研究方案稳定性研究资料应包括研究方法的 确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论对于实 时稳定性研究,应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成 品有效期后的研究资料c.肽在样本中不稳定,需对样本稳定性进行研究,主要包括 样本在室温、冷藏或冷冻保存条件下C-肽含量的稳定性验证,可以在合理的温度范围内选择温度点(温度范围),每间隔一定 的时间段即对储存样本进行稳定性验证,从而确定不同类型样本 的保存条件及使用期限适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进 行研究试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明书 【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中分别进行^细说明七)临床评价资料1 .临床试验研究方法选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作 为对比试剂,采用试验用体外诊断试剂(以下称考核试剂)与之 进行比较研究试验,证明本产品与已上市产品等效或优于已上市 产品对比试剂尽量选择方法学相同、线性范围、参考区间及精 密度等性能接近的同类产品作为对比试剂。

      2. 临床试验机构的选择(1 )应在至少两家经国家食品药品监督管理总局备案的临 床试验机构开展临床试验2 )临床试验机构应有能力提供临床试验。

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