已过新版GMP认证检查药企缺陷分析.doc

32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析ＧＭＰ缺陷集锦是小编对部分省市药物生产公司GMP认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整顿，旨在分析新版GMP实行与认证过程中存在的重要问题，以供同行探讨和思考，并给其她公司提供有益的警示和协助本集锦涉及认证申报资料问题分析，原料药、中药饮片认证检查缺陷问题以及ＧＭＰ实行过程中平常检查的问题分析更多精彩静请关注蒲公英技术论坛对32家已通过新版GMP认证检查药物公司所存的问题和缺陷进行了分析，以期为准备新版GMP认证公司提供协助和借鉴1.32家GMP现场检查中常用问题和缺陷分析截至12月31日，对其中32家已通过新版GMP认证检查的公司存在的问题和缺陷进行客观记录分析，总共波及13个剂型和2个原料药，如大容量注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、原料药的新版GMP认证检查中的现场检查缺陷项目进行数理记录分析和总结1.1质量方面新版GMP中波及质量方面的条款有11条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有4条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及条款为新版GMP第12条（5次），重要缺陷项目波及的条款分别为新版GMP第12条、第14条。

重要问题：（1）持续稳定性的样品没有按《中国药典》（）规定的长期稳定性实验条件寄存，缺少稳定性实验箱；（2）化学药物和中药产品共线生产与否对药物质量产生不利影响，公司未进行风险评估1.2机构与人员新版GMP中波及机构与人员的条款有22条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有11条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及条款为新版GMP第27条（12次）；重要缺陷项目波及的条款为新版GMP第18条、第27条重要问题：（1）培训不到位，重要表目前未结合岗位规定进行培训、培训记录不全、未对培训效果进行评估或评估内容不全等；（2）个别员工承当职责过多，同步负责纯化水系统操作、监测、空气净化系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养1.3厂房与设施新版GMP中波及厂房与设施条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有21条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及条款为新版GMP第58条（4次），重要缺陷项目波及的条款分别为新版GMP第62条、第63条重要问题：（1）无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区；（2）微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用；（3）原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料导致污染；（4）公司未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸；（5）仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定；（6）避免粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位，重要表目前称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。

1.4设备新版GMP中波及设备条款有31条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有20条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及的条款为新版GMP第86条（6次），重要缺陷项目波及的条款分别为新版GMP第71条、第75条、第84条、第91条、第97条重要问题：（1）B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒；（2）空分生产分馏塔监测氧含量仪表损坏未及时维修；（3）口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；××乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁措施与实际操作不一致；（4）提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差别；（5）多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一种连接罐体的入口，存在污染产品的风险；（6）纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患1.5物料与产品新版GMP中波及物料与产品的条款有36条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有17条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及条款为新版GMP第103条（5次），重要缺陷项目波及的条款分别为新版GMP第103条、第105条、第106条、第125条、第132条、第134条。

重要问题：（1）干净区称量时，退库区寄存的待退库的原辅料无内包装，直接寄存在不能有效密闭的塑料周转桶内退库的铝管内包装未密闭2）公司未明确按批号或编号管理物料类别个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯3）标签、阐明书货位卡显示与库存不一致4）备料车间与干净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效避免污染5）印刷小盒、阐明书未按批包装指令中的需求量发放6）包装间对不合格的待包装产品的解决无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续7）对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收解决1.6确认与验证新版GMP中波及确认与验证的条款有12条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有6条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及条款为新版GMP第148条（8次），重要缺陷项目波及的条款分别为新版GMP第138条、第140条、第143条、第148条重要问题：（1）验证工作未能全面涵盖证明有关操作和核心要素与否得到有效控制，如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响，未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料与否增长污染的风险；（2）对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法擦拭的位置选用不当；（3）臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有1次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证；（4）工艺验证材料中未明确提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中静置24h的有关温度规定，工艺规程、岗位操作规程中均无温度规定，现场询问操作人员也回答没有有关规定；（5）部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同步验证；（6）切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、检测最后清洗水的pH值检测报告；（7）空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档；（8）××××颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其核心工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确；（9）工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价；（10）无菌产品核心生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。

1.7文献管理新版GMP中波及文献管理条款的有34条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有19条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及的条款为新版GMP第175条（6次）、第155条（5次）、第158条（5次）、第174条（5次），重要缺陷项目波及的条款为新版GMP第164条、第168条、174条、第175条、第183条重要问题：（1）申报材料中未提供现行有效的质量原则，实际检查过程中未使用现行有效的质量原则，且公司成品报告单上自己规定含量的范畴，并且样品含量测定每份样品高效液相测定只进1针，不符合SOP规定；（2）生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一种批量范畴，工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况；（3）批生产记录内容不完整，如煅×××（0301、0302、0303），仓库内为煅×××粉，批生产记录中无粉碎工序记录；（4）不合格品（×××胶囊）销毁没有记录；（5）批生产记录中特殊药物配制时的操作人、配制人为同一人签名1.8生产管理新版GMP中波及生产管理条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有8条，其中浮现频次较高的缺陷项目内容波及的条款为新版GMP第191条（7次），重要缺陷项目波及的条款为新版GMP第189条、第194条、197条。

重要问题：（1）生产车间人员整体进入A/B级干净区的配制及灌封区，对药物生产易产生污染；（2）生产过程中避免污染和交叉污染措施不到位；（3）灌封机手工用不锈钢勺加料；（4）干净区使用易脱屑、发霉的清洁工具，使用易产生颗粒的洗衣粉1.9质量控制与质量保证新版GMP中波及质量控制与质量保证条款的有61条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有24条，重要缺陷项目内容波及的条款分别为新版GMP第221条、第222条、第223条、第227条、第230条、第242条、第248条、第250条、第256条、第260条、第266条重要问题：（1）实验室管理不规范，如滴定液未按规定规定保存；滴定液3个月后复标未进行稳定性考察；质量控制实验室产品检查记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱编号、对照品配制液制备记录，不利于检查成果的追溯与复核；检查用对照品实物与台帐不相符；试液无配制记录，试液用于成品检查时无发放使用记录；QC微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录，未按规定填写动态状况下现场操作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定规定2）无菌原料未在无菌取样间取样；取样后的原料取样标签只有用记号笔记录的批号信息，已开检的样品与未检的样品混放；未具体规定取样后剩余部分及样品的处置和标记，以及取样器具的清洁措施和贮存规定。

3）文献中未规定中间品相对密度测定期的温度规定4）产品在批准放行前对每批药物进行质量评价内容不全，未确认重要生产工艺和检查措施5）自制工作原则品未按规定规定标化；杂质档案材料归档不全，仅有有关杂质的液相图谱6）质量受权人、质检中心主任、质保部QA人员工作职责与实际履职状况不吻合，如产品放行单上应是质量受权人签字放行，而事实上存在其她人签字放行的现象7）变更控制管理不到位如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风险评估；凝胶制剂工艺规程发生变化（自乳化罐倒入周转桶后灌装），未按变更控制规定进行变更，有关生产记录未如实记录操作过程8）偏差解决不到位辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差解决的书面程序；产品可回收率偏高，收率超过规定限度，公司未按偏差控制程序解决，未启动纠正和避免措施；现场检查时停电，质量部正在进行霉菌培养但检查员未按《偏差解决操作规程》规定填写《偏差解决单》9）质量管理部门对重要原辅料供应商资质证明文献收集不全；供应商管理程序规定物料分为几类，但没有具体分类原则和相应的审计规定，如审计资质、与否要现场审计等；原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、定期质量回忆分析报告。

10）持续稳定性考察未按规定进行重要表目前未制定持续稳定性考察方案；留样稳定性考察数据记录显示含量测定浮现了明显的不良趋势，未进行回忆分析1.10委托生产与委托检查新版GMP中波及委托生产与委托检查的条款有15条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有2条，分别为新版GMP第281条、第289条重要问题：（1）合同内容不完整，如无委托检查受托方必要的信息资料，委托合同中未规定运送途中的保存条件及何方负责取样和检查；（2）未明确规定受托方与否在委托方的厂房内取样及由何方负责取样等1.11产品发运与召回新版GMP中波及产品发运与召回条款的有13条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有2条，分别为新版GMP第295条、第299条重要问题：（1）公司明确质量管理部门负责药物召回管理工作，但未指定专人负责组织协调该项工作；（2）销售记录无收货单位名称全称和具体地址1.12自检新版GMP中波及自检条款的有5条，现场检查发现缺陷项目所波及的条款有3条重要问题：（1）自检流于形式，未能积极及时发现质量风险控制点，并未针对发现的问题做出评价结论，未提出纠正和避免措施；（2）未制定自检筹划，自检操作缺少自检方案或方案内容较简朴；（3。