苯甲酸类药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 芳酸及其酯类药物的分析,本类药物的,结构特征,（共性）,苯环,本类药物的游离羧基酸性比较强，可成盐或成酯羧基-COOH干脆与苯环相连.如水杨酸类、苯甲酸类药物;或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连，如其他芳酸类其他取代基：,如酚羟基、氨基等,P113,本章主要涉及三类药物,（1）水杨酸类：,代表药物有水杨酸、,阿司匹林,、对氨基水杨酸钠等药物2）苯甲酸类：,代表药物如,苯甲酸及其钠盐,、丙磺舒、泛影酸、氨甲苯酸等3）其他芳酸类：,代表药物有布洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他尼酸钠等第一节 典型药物分类与理化性质,SA(Na),ASA,3.,一、水杨酸类,（一）典型药物,1、大多为固体，具有确定的m.p2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，,易溶于有机溶剂3、酸性较强水杨酸酸性（pKa2.95)阿司匹林（pKa3.49）苯甲酸（pKa4.25)碳酸（pKa6.3)4、对氨基水杨酸钠有芳伯氨基，可用NaNO,2,法测定5、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR,特征吸取光谱6、芳酸酯类易水解，生产和贮存时留意防止水解。

二）主要理化性质,二、苯甲酸类,苯甲酸（钠）,羟苯乙酯,丙磺舒,甲芬那酸,1、大多为固体，具有确定的m.p2、除其盐易溶于水外，其余药物在水中难溶，易溶于,有机溶剂3、具有苯环和其他特征官能团，均具有UV和IR特征吸,收光谱4、苯甲酸盐的中性溶液与三氯化铁反应生成赭色沉淀5、含硫的丙磺舒能分解为亚硫酸钠6、大多可用氢氧化钠液滴定，苯甲酸钠可接受双相滴,定法测定含量二）主要理化性质,三、其他芳酸类,（一）典型药物,氯贝丁酯,布洛芬,（二）主要理化性质,1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体，有特臭，,易溶于有机溶剂，难溶于水可加碱水解2、布洛芬为固体，具确定m.p易溶于有机溶剂，难溶于水3、均具有UV和IR特征吸取光谱4、均可用氢氧化钠滴定液进行滴定第二节 鉴别试验,依据其理化性质，主要的鉴别试验有显色反应、沉淀反应和吸取光谱法等一、三氯化铁反应,1.水杨酸及其盐,FeCl,3,试液,紫堇色,铁配位化合物,中性或弱酸性pH4-6,H,+,Fe,Fe+12HCl,+4FeCl,3,SA,6,（）,2,3,本反应的适宜pH为46，在强酸性溶液中配位化合物分解阿司匹林加热后也可与三氯化铁试液反应呈紫堇色；,对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应呈紫堇色；,贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸后，加盐酸呈微酸性后，与三氯化铁试液反应呈紫堇色,2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的,赭色,沉淀,。

3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH56水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成,米黄色沉淀,4.布洛芬也有类似反应（,紫色,）二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）,碱性萘酚,偶氮染料,1.,对氨基水杨酸钠,NaNO,2,试液,PAS-Na,H,+,重氮盐,（无色）,橙红色或猩红色,+NaNO,2,+HCl,PAS-Na,NN,+,Cl,-,NaCl+2H,2,O,（1）,NaOH,橙红色,COOH,OH,N=N,-,-,OH,NaCl+H,2,O,COOH,OH,NN,+,Cl,-,+,OH,（2）,2.,贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成,对氨基酚,也有本反应发生三、氧化反应,甲芬那酸与重铬酸钾试液反应四、水解反应,1.,阿司匹林等芳酸酯,Na,2,CO,3,试液,水杨酸钠醋酸钠,H,+,化,SA（白色）HAc（臭味）,ASA,SA-Na,+,Na,2,CO,3,ASA,+,NaAc,+,CO,2,SA-Na,H,2,SO,4,2NaAc+H,2,SO,4,2HAc(臭),Na,2,SO,4,2.,双水杨酸也有类似反应；,3.,氯贝丁酯加碱水解后，可与盐酸羟胺及三氯化铁生成紫堇色异羟肟酸铁。

4.,羟苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可与硝酸汞试液反应2,SA-Na,（白色）,Na,2,SO,4,2,SA,五、分解产物反应,1.苯甲酸盐分解升华反应,2.丙磺舒与氢氧化钠加热融熔后，分解生成的,亚硫酸钠经硝酸氧化成硫酸盐而显,硫酸盐,反应3NaOH,+H,2,O,+CO,2,+,Na,2,SO,3,+HN(CH,2,CH,2,CH,3,),2,Na,2,SO,3,+O,Na,2,SO,4,Ba,2,Ba,SO,4,3.,丙磺舒高温加热,HNO,3,SO,2,（臭）,六、UV吸取光谱,UV吸取光谱为电子光谱，一般只有23个较宽的吸取峰，分子结构中的微小变更，紫外吸取光谱变更不大，故其鉴别特征不如IR光谱一般可利用紫外特征吸取光谱（最大与最小吸取波长）及两波特长吸取度比值七、IR吸取光谱,IR 吸取光谱为分子的振转光谱，它比UV光谱专属性好，因此多用于药物的鉴别图如下：,第三节 特殊杂质检查,一、阿司匹林中特殊杂质的检查,主要项目有：,游离水杨酸,、溶液澄清度、易炭化物,一）合成工艺,CO,2,H,+,+,(CH,3,CO),2,O,乙酰化,HAc,ASA,SA,（二）水杨酸的检查,：,ASA中SA的来源有：（1）生产过程中乙酰化不完全；,（2）贮藏过程中水解产生。

检查原理：利用阿司匹林结构中无酚羟基，不与高铁盐（Fe3+)作用，而水杨酸则可与Fe3+反应生成紫堇色，在相同条件下与确定量水杨酸比照液生成的色泽进行比较，不得更深，从而限制游离水杨酸的限量阿司匹林原料与其制剂（片剂、肠溶片、栓剂）均需作本项检查，限量分别为0.1、0.3%、1.5%、1.0二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查,（一）间氨基酚杂质的产生,两种来源途径：（1）合成原料中反应未完全留下；,（2）在贮藏时受热受潮脱羧（CO,2,)产生,二）双相滴定法及检查原理,中国药典2000版（Ch.P2000)接受双相滴定法进行利用PAS-Na不溶于乙醚，而间氨酚易溶于乙醚性质，在乙醚中加入水，用盐酸（0.1mol/L）滴定，以消耗确定量盐酸滴定液来限制其限量生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而溶于水中三、羟苯乙酯中有关物质的检查,本品有关物质检查接受反相TLC法（略）,四、甲芬那酸中特殊杂质的检查,检查“铜盐”与“有关物质”：VIS、AAS与TLC法（略）,五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查,对氯酚及挥发性杂质检查：GC、HPLC法（略）,（三）HPLC法,USP(24)接受离子对高效液相色谱法检查间氨酚的限量。

第四节 含量测定,一、酸碱滴定法（中和法）：,阿司匹林原料与其片剂在Ch.P2000中接受本法进行，但具体操作方法有所不同一）干脆滴定法:用于阿司匹林原料测定,原理：,+,NaOH,中性乙醇,酚酞,+,H,2,O,利用ASA中游离羧基的酸性，以中性乙醇为溶剂，干脆以 NaOH滴定液滴定留意事项：,（1）为便于溶解而又防止在滴定时水解发生，使测定结果偏高，需接受中性乙醇为溶剂2）滴定时应不断振摇，速度稍快，室温下进行，否则可使样品发生水解而使结果偏高3）以酚酞为指示剂，粉红色出现30秒不退即为终点4）计算公式,：,（,详见P7071）含量,100,其中：,V,终点消耗NaOH滴定液体积；,F,滴定液校正因数实际浓度/规定浓度；,W,样品重量（mg),T,滴定度 ；,（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能接受干脆滴定法，而须接受先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法1、中和（第一步）：,+,NaOH,+,NaAc+SA-Na+酒石酸钠,2、水解与测定（其次步）：,（水解）,加40.00ml(过量)NaOH液,水浴加热15分钟,+,NaAc,中性乙醇,酚酞,SA-Na,(,回滴,),2NaOH(剩余)+H,2,SO,4,酚酞,Na,2,SO,4,+2H,2,O,留意事项:,(1)碱液在受热时极易吸取空气中CO2，用酸回滴时使测定结果偏低。

故需在相同条件下作空白试验校正2)第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得，再精密加入40ml氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）3）水浴加热应在15分钟以上并振摇，保证水解完全4）计算公式：见下页（详见P7071）三）水解后剩余滴定法,USP(24)用于ASA原料的测定（略）,羟苯乙酯也接受此法V,空,-V,样,),H,2,SO,4,.T.F.W,片,每片ASA含量占标示量%=,100%,W,样,.标示量,1000,二、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）,为Ch.P2000 PAS-Na接受的含量测定方法，永停法指示终点本法探讨详见第七章第一节p148150.,其中：,V,空,、V,样,回滴时消耗硫酸滴定液的体积数（ml）W,片,平均片重,（g）标示量（g/片）原理：,苯甲酸钠为芳酸碱金属盐，易溶于水，其水溶液呈碱性，可用盐酸滴定液滴定，但在滴定过程中析出的游离酸不溶于水，并使滴定终点的pH突跃不明显，不利于终点的正确推断利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，在水相中加入与水不相溶的有机溶剂（如乙醚），并置分液漏斗中进行滴定反应，滴定过程中产生的苯甲酸不断萃取入有机溶剂层中，使滴定反应完全，终点清晰，同时可降低苯甲酸的离解。

三、双相滴定法,四、UV法,（一）干脆UV法,中国药典接受此法测定丙磺舒含量，中国药典多接受百分吸取系数（）法计算留意这一方法的计算公式：,五、HPLC法,1.Ch.P(2000)用于测定ASA栓剂,2.丙磺舒原料含测,含量相当于标示量,=,ADVW,片,（E,1%,）,1cm,100W,样,S,标,100,（二）离子交换UV法 氯贝丁酯含测,（三）柱安排色谱UV法 USP（24）用于ASA胶囊含测,E,1%,1cm,第五节 体内药物分析,一、血清中ASA和SA浓度的HPLC测定法,（略）,二、尿中丙磺舒的固相萃取净化HPLC,分析法,（略）,三、HPLC法测定人血浆中布洛芬含量,（略）,本 章 小 结,1、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类，熟悉其理化性质（溶解性、酸性）2、驾驭水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药结构3、驾驭水杨酸类药物的鉴别反应（三氯化铁反应、水解反应、重氮化偶合反应）4、驾驭阿司匹林、对氨基水杨酸钠中的特殊杂质（水杨酸、间氨基酚）5、驾驭干脆滴定法、两步滴定法对阿司匹林片进行含量测定的原理与计算6、驾驭双相滴定法对苯甲酸钠进行含量测定的原理。