[化学]第27章 抗动脉硬化药.ppt

1第27 章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药(anti-atherosclerotic drugs)第一节 血脂代谢 (metabolism)第二节 调血脂药 (lipidemic modulating drugs) 第三节 抗氧化剂 2第一节 血脂代谢一、脂类的吸收和代谢血浆中脂类主要是： ①三酰甘油，含量最多，是机体储存能量 的形式储存部位：脂肪组织②胆固醇，机体合成类固醇激素的重要原 料合成部位：肝脏食物中的脂肪, 主要是甘油三酯, 少量胆固醇脂肪 乳化成细 游离脂肪酸, 小的微团 甘油, 胆固醇吸收入血3各种消化酶胆汁酸盐小肠脂肪的吸收v人体胆固醇来源›食物中摄取0.3—0.5g/天›体内(肝脏)合成1.0—1.5g/天肝脏合成的胆固醇还是胆汁酸的原料:胆固醇 胆汁酸 胆汁酸盐 小肠中,(强乳化剂) 用于乳化脂肪4分泌转化肝体内胆固醇代谢v肝脏合成的胆汁酸: 0.5g /天v人体消化脂肪需要胆汁酸:12—32g /天v胆汁酸的肠肝循环: 6—12次/天肝脏合成的胆汁酸 小肠 肝门静脉（乳化脂肪） →肝脏→ 胆管 小肠5分泌重吸收分泌胆汁酸循环6肠肝循环7二、血浆脂蛋白分类›乳糜颗粒(CM)：转运外源性脂肪(甘油三酯,TG)›极低密度脂蛋白(VLDL)：转运内源性甘油三酯›低密度脂蛋白(LDL)：将胆固醇从肝内→肝外组 织（供细胞利用）›高密度脂蛋白(HDL)：将肝外组织的胆固醇→ 肝内。

故HDL可降低血浆胆固醇的浓度三、高脂血症与动脉硬化临床上:空腹血浆胆固醇或甘油三酯持续超过 正常上限→高脂血症8正常情况下,胆固醇或甘油三酯与血浆球蛋白结合→水溶 性蛋白,不易沉积病理情况下, 血浆胆固醇含量高动脉血管壁有损伤 → 动脉粥样硬化9临床发现,uLDL含量多→动脉粥样硬化发生uHDL含量多→动脉粥样硬化消退临床检测血脂时,uLDL越低越好uHDL越高越好1011第二节 调血脂药一、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）二、胆汁酸结合树脂三、贝特类四、烟酸洛伐他汀氟伐他汀一、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）13[mechanisms]羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 HMG-CoA (限速酶) 甲羟戊酸(肝脏内) 他汀类药物（—）内源性胆固醇他汀类药物结构与HMG-CoA相似, 与(HMG-CoA) 还原酶亲和力极高, 抑制内源性胆固醇合成羟甲基戊二酸单酰 辅酶A(HMG-CoA)洛伐 他汀氟伐 他汀15洛伐 他汀氟伐 他汀(HMG- CoA)胆固醇他汀类药物作用机制由于胆固醇合成↓，肝脏产生代偿性变化→肝细 胞表面LDL受体活性↑→ 血浆LDL ↓因此，(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)→血浆胆固醇↓→血浆LDL ↓1617[Pharmacological effects]Ø调血脂作用l抑制胆固醇合成l降低血浆LDL,VLDL,TG.l升高HDL18Ø非调血脂作用（抗动脉硬化作用）l改善血管内皮功能l抑制血管平滑肌的增殖和迁移l减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞形成 l抑制血小板聚集和提高纤溶蛋白活性19[Clinical uses]u杂杂合子家族性和非家族性高脂血症u2型糖尿病和肾肾病综综合症引起的高胆 固醇血症.u器官移植后的排异反应应u骨质质疏松症[不良反应应及注意事项项]v不良反应较轻应较轻 ；大剂剂量可见见胃肠肠道反 应应、转转氨酶升高等。

v用药药期间应间应 定期检测检测 肝功能v患有肝病史者慎用v有活动动性肝病者禁用21二、胆汁酸结合树脂——考来烯胺 （消胆胺，cholestyramine）Ø考来烯胺为苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂,不溶于水，不易被消化酶破坏Ø考来烯胺进入肠道后与胆汁酸牢固结合成络 合物→排出体外22[Mechanisms]考来烯胺与胆汁酸结合u食物中脂类吸收减少u阻滞胆汁酸的肠肝循环,使较多胆汁酸排出体外u肝内更多胆固醇转化为胆汁酸→胆固醇↓u由于肝内胆固醇↓→血浆LDL↓总的结果: 血浆胆固醇↓，血浆LDL↓23胆汁酸结合树脂与他汀类药物合用药效增强由于肝内胆固醇↓，肝脏产生代偿性变化：u肝细胞表面LDL –R活性↑→ LDL-胆固醇进入肝 细胞增多u(HMG-CoA)还原酶继发性活性↑→少量胆固醇 合成↑故本类药物若与他汀类药物合用，降脂作用增强24[Clinical uses]u非家族性高脂血症u家族性杂杂合子高脂血症u对纯对纯 合子家族性高胆固醇血症无效三、贝特类 —— 苯扎贝特[Pharmacological effects]u调血脂作用u降低血浆TG,VLDL, LDL,升高HDLu非调脂作用u抗凝血, 抗血栓, 抗炎性作用25[Clinical uses]v原发性高甘油三脂血症v伴有2型糖尿病的高脂血症代表药： 苯扎贝特、吉非贝特、非诺贝特26四、烟酸v烟酸为B族维生素之一，口服吸收迅速且完全，生物利用度95%。

v血浆蛋白结合率低，吸收后迅速被肝、肾和脂肪组织摄取v大剂量有药理作用[Mechanism]v烟酸降低细胞cAMP水平→脂肪酶活性↓ →食物脂肪不易分解出游离脂肪酸→肝合成胆固醇的原料减少→胆固醇合成↓[Pharmacological effects]v大剂量可降低血浆TG和VLDLv提高HDLv预防动脉硬化[Clinical uses]v广谱调血脂药，适用于混合型高脂血 症、高TG血症v降低LDL作用慢而弱，5-7天生效，3- 5周达高峰[Adverse actions]l由于用量大，开始常见皮肤潮红、搔痒等l刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，宜 在餐后服用31第三节 抗氧化剂氧自由基在动脉硬化发生发展中起重要作用Ø损伤内皮细胞Ø促进单核细胞向内皮黏附Ø促进巨噬细胞转化成泡沫细胞Ø促进血管平滑肌增殖和迁移Ø损伤的内皮细胞可导致血小板聚集和血栓形成动脉硬化32抗氧化剂——普罗布考l口服吸收低于10%，饭后服用可增加吸收l疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强l血清中的普罗布考95%分布于脂蛋白的疏水核上33[Pharmacological effects]l抗氧化作用l阻断脂质过氧化,减少脂质过氧化物产生l调血脂作用l抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成l降低血浆LDL，提高HDL数量和活性l对动脉硬化的影响l长期应用有利于动脉硬化的消退，降低冠心 病发病率[Clinical uses]l各类高胆固醇血症l继发于肾病或糖尿病的脂蛋白血症35动脉粥样硬化发生的病理过程v动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是心 脑血管疾病的主要病理基础。

动脉粥样硬化 主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、 脑动脉和主动脉近年来越来越多的资料证 明动脉粥样硬化是多种遗传基因和环境危险 因子相互关联的结果v血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始 动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿 血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下 间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限 制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密 度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞；v同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影 响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁 移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞泡沫细胞 的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹这种反 应持续发生或反复发作终成AS斑块如果斑 块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件动脉粥样硬化发生的危险因素 v动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性 进展性疾病目前已知与AS发生和发展密切 相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿 病和高血脂症等v数十年前，人们已经认识到防治脂质代谢障 碍是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施 v饮食对高血脂与动脉粥样硬化有重要影响， 因此动脉粥样硬化患者应食用低热量、低脂 肪、低胆固醇类食品，同时配合应用调血脂 药物。

临床用药案例v某人62岁，不抽烟，无糖尿病、甲状腺功能减退、 肝肾疾病等病史在过去两个月连续两次的血脂检 查报告显示，LDL和胆固醇浓度都偏高：v总胆固醇=280mg/dl,vLDL=170 mg/dl,vHDL=75 mg/dl,,v甘油三酯=175 mg/dl,v病人服用卡托普利以控制其高血压最近她 又患了心绞痛，医生每天给她服用硝酸甘油 她坚持低盐、低脂肪饮食，并在两年内减 去了15磅，但医生认为病人单纯的饮食疗法 不能达到使血清中LDL浓度降低到100 mg/dl 的目的,于是决定开始采用降脂药进行治疗请问选择下列哪种降脂药较好？v考来烯胺v洛伐他汀和辛伐他汀v氯贝丁酯v大剂量烟酸。