逍遥丸软胶囊制作工艺.ppt

逍遥丸软胶囊制作工艺草案主讲人：刘晓梅小组成员：吕引引、卢彦兆提取工艺 拟设定 精制工 艺研究成型工艺 研究小结§【摘要】：本研究以柴胡皂苷A、芍药苷、阿魏 酸、甘草酸含量为测定指标,以HPLC为检测手段 ,采用均匀设计试验法优化了逍遥丸的提取工艺; 以大孔树脂吸附率、解吸率、最大上样量等为考 察指标,筛选出最适宜的大孔树脂,对有效成分进 行了富集;在此基础上辅以聚乙二醇400制得逍遥 丸软胶囊,并对其质量标准进行了初步研究,结果 表明该法简便,准确,重现性好,可有效控制产品质 量 §处方组成：柴胡、当归、白芍、白术、茯苓各 100g，炙甘草80g，薄荷20g §药材鉴定：运用现代鉴定手段使药材符合药典规 定的品种 §处方来源：逍遥丸始载于《太平惠民和剂局方》 ,各版《药典》均有收载,具有疏肝健脾、养血调 经等功效,临床用于治疗肝气不舒、胸胁胀痛、 头晕目眩、食欲减退、月经不调 §立题背景及依据：中成药是中华民族宝贵的文化 遗产,其疗效历经几千年的验证毋庸置疑但由 于制备工艺落后,原有中成药制剂存在服用剂量 大,质量不稳定等诸多不足这些现实存在的问 题严重制约了中成药疗效的进一步发挥以及更广 泛的临床应用;尤其在中药现代化、国际化的大 环境下,使中药无法走向世界医药主流市场。

鉴 于此,本研究在这方面进行了有益的尝试,以逍遥 丸为研究对象,运用新方法、新技术对其进行工 艺改革,剂型优化,并采用现代分析手段进行质量 控制,符合软胶囊起效快，生物利用度高，携带 方便，疗效高等优点 §【关键词】：逍遥丸软胶囊 均匀设计 大孔吸 附树脂 制备工艺 质量标准 8倍70%乙醇 30min2芍药药液药渣8倍量水110min2其他药液药渣药液沉淀浓缩醇沉浓缩液（ml/g ） D201型大孔吸附树脂 50%乙醇洗脱明胶 ： 甘油 (1:0.5)浓缩浓缩为稠膏真空干燥12h添加辅料粉碎过100目筛药粉洗脱液浓缩软胶囊一 逍遥丸提取工艺拟设定§1.预实验首先对方中各药进行提取方式的研究，经均匀设计软件 Ude1.0对目标函数进行优化计算，得出最佳提取条件：柴胡皂 苷A等一类成分用水提，8倍量溶剂，提取101.8分钟；甘草酸等 一类成分最优化提取条件：水提取，8倍量溶剂，提取109分钟 预期试验结果最大值分别为：157μg/g、685mg∕100g、 122μg/g根据上述数据分析，可采用两条途径提取逍遥丸，芍 药单独采用乙醇来提取，其他药材混合采用水提取，提取两次， 每次提取110分钟。

§2.验证试验：按比例称取药材粗粉三份，每份50克，根据已选择工艺提取 ，处理，测定柴胡皂苷A、芍药苷、甘草酸、阿魏酸含量分别 为101μg/g、8.66 mg/g、 5.15 mg/g、62μg/g验证试验结果 与均匀试验预测的结果基本接近，由此表明均匀试验所得出的工 艺条件稳定可靠§芍药提取因素水平表其他药材提取因素水平表二逍遥丸精制工艺研究通过预试验，样品溶液分别用醇沉法、大孔吸附树脂法和醇沉一 大孔树脂法进行精制，结果表明以醇沉一大孔吸附树脂法所测得的 有效成分含量为最高，故精制工艺确定为醇沉一大孔吸附树脂法 §1.醇沉工艺研究本实验采用正交试验方法，对影响醇沉效果的主要因素:醇沉前 药液的浓度、醇沉浓度、放置时间进行考察，选择三个水平进行试 验，因素水平见表1按处方比例称取逍遥丸药材1800 g，依据确定的最优提取件进行提 取，提取液浓缩至1800mL，分成9份，按正交表交表L9(34)要求进行 浓缩、醇沉、冷藏放置测定指标成分含量，但不指标成分在同一药 液中含量差异较大，为消除此影响进行加权处理即以指标成分的最大 值为100%，其余各值与之相除，并进行标准化处理按照各指标地位 给予不同的加权系数，即得综合评价指标:y1=y2(芍药苷十阿魏酸+柴 胡皂苷A)X0.3+甘草酸xo.1，试验结果及方差分析见表2、3§ 因素C的离均差平方和比空白列的小，这表明因素对试.验结果影 响甚微，可以认为该列的离均差平方和是试验误差引起的，为了提 高分析精度，把它合并在误差离均差平方和中作为实验误差。

§表3醇沉试验方差分析表§方差分析表明：因素A对试验结果有显著性，选取显著因素最好水 平即A3，对于不显著因素B，直观分析表明B2效果最佳，对于因素 C，为节省工时选取C1所以确定最佳工艺为A3B2C1按此工艺验 证三批，结果与正交试验基本一致，说明此工艺稳定可行§2.大孔吸附树脂精制工艺研究 §2.1大孔吸附树脂的预处理 §2.2树脂含水量的测定称取各种树脂10 g (平行样3个)，烘箱中110℃烘干至恒重，测含水率，取 平均值，结果见表4 § 根据大孔吸附树脂的吸附特性，取一定量的大孔吸附D201、DM3O1、 D101、LSA3O、LSA4O、DS4O1、HPD1OO、HPD100A、HPD300、 HPD400、HPD45O、HPD5OO用适量95%乙醇(大约高出树脂8cm)浸泡24小 时使其充分溶胀，在室温下超声震荡2小时，洗去残留的杂质，装入树脂柱， 用95%乙醇洗脱，洗至流出液与蒸馏水l:3混合不产生浑浊，改用蒸馏水洗， 洗至无醇味，备用§2.3树脂的选择通过对每种树脂对逍遥丸醇沉液的吸附能力及其解吸能力的考察，确定 最佳的树脂类型 §2.3.1上柱液的制备按处方比例称取逍遥丸药材1000 g，按最优条件进行提取，精制，浓缩 至1000mL。

§2.3.2静态吸附试验分别精密称取预处理过的湿树脂D101、D201、DM3O1、LSA30、 LSA4O、DS4O1、HPD100、HPD100A、HPD300、HPD400、HPD45O 、HPD5OO各10 g置于100mL锥形瓶中，分别加入25mL逍遥丸提取液(含 生药量为1g/mL)，每5分钟振荡一次，振荡2小时后静置24小时，使达饱和 吸附，滤过，分别测定原液和滤液中四种指标成分的含量，按下式计算各 干树脂的静态净吸附量S静态净吸附量(mg/g干树脂)=(C0一Ce)xVA/wC0为吸附液起始浓度，Ce为吸附平衡浓度，VA为吸附液体积，W为树脂 干重将四种指标成分综合，全面衡量树脂吸附效果四种指标成分静态吸 附量单位相同，但由于在药材中含量不同导致吸附量有较大差异，为消除 其影响，分别以相应成分吸附量的最大值为100%，其余各值与之比较，进 行标准化处理按照各指标地位给予不同的加权系数，即得综合评价指标 Y1:Y2=(芍药苷+阿魏酸+柴胡皂苷A)xo.3+甘草酸xo.1，结果见表5§表5 12种大孔吸附树脂静态吸附率测定结果§可见不同类型的大孔吸附树脂静态净吸附量有一定差异根据12种树脂静态 吸附效果选择D101、D201、LSA3O、LSA4O、DS401、HPD100A 6种树 脂进一步考察静态脱附率。

2.3.3静态吸附一洗脱性能试验取具有较好静态吸附性的上述6种饱和吸附树脂，滤除余溶液， 100mL去离子水洗树脂，弃去，70%乙醇100mL浸泡树脂，浸提 24h，测定洗脱液中指标成分的含量，按下式计算脱附率，综合评 价指标凡的计算方法同上结果见表6 §脱附率=CDxVD/〔(CO一Ce)XVA〕X100% §(CD为脱附液浓度，VD为脱附液体积，CO、Ce、VA、W同上) §表6 树脂静态脱附率测定表§可见，脱附率较好的树脂为D101、D201、HPD100A，综合上述静 态吸附结果，认为D101、D201 2种树脂效果较好，为一步确定树 脂型号，进行动态吸附一洗脱考察§2.3.4动态吸附一洗脱试验分别精密称取静态吸附性较好的6种湿树脂各10g装柱分别取 25mL逍遥丸提取液(含生药量为1g/mL)上样，然后分别依次用去离 子水、70%乙醇各100mL洗脱，收集洗脱液，分别测定水洗液中及 70%乙醇洗脱液中指标成分的含量，计算干树脂的动态吸附量Y3及 脱附率Y4，综合指标Y3Y4的计算方法同上结果见表7、8. §表7 6种大孔吸附树脂动态吸附量测定结果表根据6种树脂动态吸附效果选择D201、D101、DS4O1 3种树脂进一步 考察脱附率 §表8 3种大孔吸附树脂动态脱附率测定结果§可见，脱附率较好的树脂仍为D201、D101，考虑到实际操作是一 种动态过程，故选D201型树脂。

§2.3.5最大动态吸附量考察取预先处理好的D201湿树脂50mL装柱，缓慢注入逍遥丸提取液 ，上柱流速调节为2BV/h，收集流出液，每份5mL，HPLC测定指 标成分的含量以流出液的瓶号(1个瓶号相当于5mL的样品体积)为 横坐标，指标成分的浓度为纵坐标作图，绘制泄露曲线，见图1 由结果可知泄漏的指标成分只是芍药苷，分析是因为芍药苷在 药材中含量高，所以吸附达平衡也最快，最先出现泄露流出液达 到5BV时泄露开始出现，因此确定树脂(干重)与药材的比例1:4 §2.3.6洗脱剂种类对树脂动态脱附性能的影响将已吸附好样品的5根D201树脂分别用一系列不同体积数的乙醇 一水进行洗脱，每1BV体积收集一瓶，每一种洗脱系收集四瓶， HPLC测定指标成分的含量以流出液的瓶号为横坐标，各指标成 分的浓度为纵坐标作图，得四种成分的洗脱曲线图见图2、3、4、5 §图2以芍药苷为指标的洗脱曲线 图3以阿魏酸为指标的洗线§图4以甘草酸为指标的洗脱曲线 图5以柴胡皂苷为指标的洗脱线1一4号为水洗脱液 5一8号为30%乙醇洗脱液 9一12号为50% 醇洗脱液 13一16号70%乙醇洗脱液 17一20号为90%乙醇洗脱液由图1、2、3、4可见，四种指标成分在去离子水的条件下均未 洗下指标成分，30%乙醇、70%乙醇、90%乙醇均出现洗脱但不完 全，50%乙醇有最好的洗脱效果。

确定洗脱溶媒为50%乙醇 §2.3.7水洗脱剂用量的确定取吸附药液的饱和树脂10mL，装入树脂柱，根据己确定条件， 加入逍遥丸提取液，以1.5BV/h的速率用蒸馏水洗脱，按树脂床体 积收集洗脱液，以总峰面积为纵坐标，洗脱体积为横坐标，结果见 图6§2.3.8醇洗脱剂用量的确定取吸附药液的饱和树脂60mL，装入3根树脂柱，分别用70%乙醇 进行洗脱，每1BV体积收集一瓶，测定指标成分含量 §计算洗脱率，结果见表9§由表9可见，70%乙醇的洗脱液7BV时，可基本达到完全洗脱，但考 虑节约溶媒、能源的因素，确定醇洗脱剂用量为7BV §2.3.9洗脱速率对洗脱效果的影响取预处理的饱和湿树脂，装入5根树脂柱，分别采用0.5BV/h、 1BV/h、1.5BV/h、2.OBV/h、2.5BV/h的流速洗脱，以脱附率的综 合指标Y2为纵坐标，洗脱速率为横坐标，结果见图7洗脱速率(BV/h)§由图可见，以2.0BV/h的速率洗脱效果最 好三逍遥丸软胶囊成型工艺研究1.明胶、甘油比例依据预试验结果，取明胶、甘油1:0.4、1:0.5、1:0.6 的比例配制囊材，制成软胶囊，各取6粒，在室温条件下放 置12小时，考察其柔韧度，结果见表10 §表10 明胶:甘油比例考察表由上表可见，当明胶甘油比例为上1:0.5时，囊材在12小时柔 韧度适中，弹性好。

2.稠膏真空干燥时间的考察取比重为1.15一1.20(25℃)的稠膏6份，每份1000g分别于60℃真 空干燥6、12、24小时，以含水量为指标，结果见表 §表11 真空干燥时间考察表§由上表可见，当真空干燥时间为12小时以上时，其含水量小于5% ，能满足软胶囊的制剂要求，因此将真空千燥时间定为12小时3.软胶囊制剂中基质的考察取真空干燥12小时的药膏4份，每份200g分别加入聚乙二醇400 及植物油适量，粉碎至100目，考察其混悬体系的稳定性表12 基质考察表§由上表可见，聚乙二醇400混悬体系的稳定性优于植物油混悬体系， 因此选用聚乙二醇400作为软胶囊制剂的赋形剂4.粉碎粒度的考察取真空干燥12小时的药膏6份，每份200g分别加入聚 乙二醇40。