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执业药师药学专业知识 第二章药物结构与药物作用 药物理化性质与药物活性 脂水分配系数：用于评价药物亲水性或亲脂性大小的标准 P=C org /C w C org表示药物在生物非水相的浓度 Cw表示药物在水中的浓度 常用其对数lgP来表示，反映了药物的在两相中溶解情况P值越大，则药物的脂溶性越高 药物的体内过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性即药物要有“适当”的分配系数，也就是有“适度”的亲脂性和亲水性，才能较好发挥药效 结构非特异性药物，活性与药物的（理化性质）溶解度、分配系数和解离度有关 药物的酸碱陛、解离度和pKa对药效的影响 酸性药物pK>pH，分子型药物所占比例高；当pK=pH时，非解离型和解离型药物各占一半 酸性药物在pH低的胃中有利于吸收；碱性药物在pH高的小肠中有利于吸收；强碱性药物在消化道难吸收 药物结构与药物活性 药物与作用靶标的结合即生物大分子的作用，其化学本质就是通过一种作用力，这种作用力就是键合力，如同两个化合物之间的反应，有共价键和非共价键两大类 共价键键合是一种不可逆的结合形式，多发生在化学治疗药物的作用机制上 非共价键键合是可逆的结合形式，其键合的形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

药物与受体结合时采取的构象为药效构象 影响药效的立体因素有：官能团之间的距离、对映异构、几何异构、构象异构 增加亲水性的基团：羟基和巯基( -OH、 -SH) 、醚和硫醚、磺酸基 增加亲脂性的基团：羧酸酯-COOR 、烃基、卤素 羟基和巯基：增强与受体的结合力，增加水溶性；磺酸基：增加化合物的水溶性和解离度卤素：增加亲脂性，降低解离度；磺胺基：与生物大分子形成氢键，增强与受体结合力药物的手性特征及其对药物作用的影响 ①对映异构体之间具有等同的药理活性和强度：普罗帕酮、氟卡尼、丙胺卡因 ②对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同：氯苯那敏、萘普生 ③对映异构体中一个有活性，一个没有活性：甲基多巴、氨己烯酸、氯霉素 ④对映异构体之间产生相反的活性：哌西那朵、扎考必利、依托唑啉、异丙肾上腺素 ⑤对映异构体之间产生不同类型的药理活性：丙氧芬、奎宁 ⑥一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用：丙胺卡因、乙胺丁醇、氯胺酮药物化学结构与药物代谢 第Ⅰ相生物转化：也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯 基、氨基等。

第Ⅱ相生物转化：是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合，生成极性更大、易溶于水和易排出体外的结合物主要与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽结合 药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律 ①芳环：氧化代谢、羟基化反应，以生成酚的代谢产物为主----苯妥英（代谢失去生物活性） ②烯烃和炔烃的药物：生成环氧化合物，转化为一二羟基化合物 ----卡马西平 ③含饱和碳原子的药物：羟基化与N-去甲基化----地西泮 ④含卤素的药物：氧化脱卤素反应----氯霉素 ⑤胺类药物：：N-脱烷基化和脱氨反应----普萘洛尔/利多卡因；N-氧化反应/酰化反应 ⑥含氧的药物 醚类：O-脱烷基化反应----可待因、维拉帕米、多巴胺、非那西汀、吲哚美辛 醇类和羧酸类：脱氢氧化得到相应的羰基化合物----甲芬那酸 酮类：在酶的催化下经还原代谢----美沙酮 ⑦含硫的药物 硫醚的S-氧化反应：阿苯达唑；含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：噻替哌； 亚砜类药物的代谢：舒林酸 ⑧酯和酰胺类药物：水解代谢----普鲁卡因 ★发生去烃基（脱烷基化）代谢的结构类型是叔胺类、硫醚类、醚类 药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律 极性增加，亲水性增加： ①与葡萄糖醛酸的结合反应O-、N-、S-和C-（吗啡）②与硫酸的结合反应 ③与氨基酸的结合反应（苯甲酸形成马尿酸）④与谷胱甘肽的结合反应 极性降低，亲水性降低： ①乙酰化结合反应（对乙酰氨基酚、异烟肼、磺胺嘧啶） ②甲基化结合反应（儿茶酚的间位羟基形成甲氧基） 第三章药物固体制剂和液体制剂与临床应用 固体制剂按剂型分类：散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。

按药物释放速度的快慢分类：速释固体制剂（例如速崩片、速溶片、固体分散片等）、缓控释固体制剂（例如渗透泵片、缓释片、缓释胶囊等）和普通固体制剂 固体制剂的一般质量要求（都含有微生物限度的检查） 1.散剂的质量检查项目主要包括：粒度、外观均匀度、干燥失重（水分）、装量差异、装量、无菌和微生物限度除另有规定外，化学药局部用散剂和用于烧伤或严重创伤的外用散剂及儿科用中药散剂，按单筛分法依法检查，通过七号筛（120目，125μm）的粉末重量不得少于95%；外观应色泽均匀；干燥失重减失重量不得过 2.0%.；水分含量不得过9.0%；多剂量包装的装量以及装量差异限度应符合药典要求；用于烧伤或者创伤局部用散剂应该符合无菌要求 2. 颗粒剂的质量检查项目主要包括：粒度、干燥失重、溶化性、装量差异、装量、微生物 限度除另有规定外，颗粒剂的粒度，不能通过一号筛（2000μm）与能通过五号筛（180μm）的总和不得超过供试量的15%；按药典方法检测，干燥失重减失重量不得过2.0%无外观与均匀度检查） 3.片剂的质量检査项目主要包括：外观均匀度、硬度、重量差异（含量均匀度）、崩解时限（溶出度或释放度）、微生物限度等。

4.胶囊剂的质量检查项目主要包括：水分、装量差异（含量均匀度）、崩解时限（溶出度）、微生物限度无外观检查） 散剂 ①粒径小、比表面积大、易分散、起效快；②外用时其覆盖面大，且兼具保护、收敛等作用； ③制备工艺简单，剂量易于控制，便于特殊群体如婴幼儿与老人服用；④包装、贮存、运输及携带较方便但是，由于散剂的分散度较大，往往对制剂的吸湿性、化学活性、气味、刺激性、挥发性等性质影响较大，故对光、湿、热敏感的药物一般不宜制成散剂 颗粒剂 仅供口服、几乎无外用 颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒〕、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等 （1）含药量小或含剧毒药物的颗粒剂，应根据药物的性质采用适宜方法使药物分散均匀（2）颗粒剂的生物无限度、溶出度、释放度、含量均匀度等应符合要求 （3）一般化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法测定于105℃干燥至恒重，减失重量不得超过2.0% （4）除混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不进行溶化性检査外，可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微浑浊，泡腾颗粒剂5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中，均不得有异物。

注意事项：可溶型、泡腾型颗粒剂应加温开水冲服，切忌放入口中用水送服；混悬型颗粒剂冲服如有部分药物不溶解也应该一并服用；中药颗粒剂不宜用铁质或铝制容器冲服，以免影响疗效 片剂 （1）以片数为剂量单位，剂量准确、服用方便 （2）受外界空气、水分、光线等影响较小，化学性质更稳定 （3）生产机械化、自动化程度高，生产成本低、产量大，售价较低 （4）种类较多，可满足不同临床医疗需要 （5）运输、使用、携带方便片剂的缺点： （1）硬度适中，一般认为普通片剂的硬度在50N以上为宜2）脆碎度反映片剂的抗磨损和抗振动能力，小于1%为合格片剂3）符合片重差异的要求，片剂的平均重量（g）：＜0.30/≥0.30；片重差异限度±7.5 /±5.04）色泽均匀，外观光洁5）符合崩解度或溶出度的要求，普通片剂的崩解时限是15分钟；分散片、可溶片为3分钟；舌下片、泡腾片为5分钟；薄膜衣片为30分钟；肠溶衣片要求在盐酸溶液中2小时内不得有裂缝、崩解或软化现象，在pH6.8磷酸盐缓冲液中1小时内全部溶解并通过筛网等6）小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求。

7）符合有关卫生学的要求 1.稀释剂（填充剂） 常用的稀释剂主要有:淀粉、乳糖、糊精（较少单独使用，多与淀粉、蔗糖等合用）、蔗糖（吸湿性强）、预胶化淀粉（又称可压性淀粉）、微晶纤维素（MCC，亦有“干黏合剂”之称）、无机盐类（包括磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙等，性质稳定）和甘露醇（价格较贵，常用于咀嚼片中，兼有矫味作用）等 2.润湿剂和黏合剂 常用的润湿剂有蒸馏水和乙醇，其中蒸馏水是首选的润湿剂 黏合剂系指依靠本身所具有的黏性赋予无黏性或黏性不足的物料以适宜黏性的辅料，常用的黏合剂有淀粉浆、甲基纤维素（MC，水溶性较好）、羟丙纤维素（HPC，可作粉末直接压片黏合剂）、羟丙甲纤维素（HPMC，溶于冷水）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na，适用于可压性较差的药物）、乙基纤维素（EC，不溶于水，但溶于乙醇）、聚维酮（PVP，吸湿性强，可溶于水和乙醇）、明胶（可用于口含片）、聚乙二醇（PEG）、糖浆等 3.崩解剂 常用的崩解剂有：干淀粉（适于水不溶性或微溶性药物）、羧甲淀粉钠（CMS-Na，高效崩解剂）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC，吸水迅速膨胀）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）、交联聚维酮（PVPP）和泡腾崩解剂（碳酸氢钠和枸橼酸组成的混合物）。

4.润滑剂 润滑剂（广义）按作用不同可以分为三类：助流剂、抗黏剂和润滑剂（狭义） （1）助流剂：微粉硅胶 （2）抗黏剂：防止压片时发生黏冲，保证压片操作顺利进行，改善片剂外观 （3）润滑剂（狭义）：降低物料与模壁之间的摩擦力，保证压片与推片等操作顺利进行常用的润滑剂（广义）有硬脂酸镁（MS）疏水性、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸镁等 5.其他辅料（1）着色剂（2）芳香剂和甜味剂 1.裂片片剂发生裂开的现象叫作裂片，主要有顶裂和腰裂两种形式产生裂片的处方因素有： ①物料中细粉太多，压缩时空气不能及时排出，导致压片后气体膨胀而裂片；②物料的塑性较差，结合力弱 2.松片片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片主要原因是黏性力差，压缩压力不足等 3.崩解迟缓影响崩解的主要原因是：①片剂的压力过大，导致内部空隙小，影响水分渗入； ②增塑性物料或黏合剂使片剂的结合力过强；③崩解剂性能较差 4.溶出超限主要原因是：片剂不崩解，颗粒过硬，药物的溶解度差等 5.含量不均匀主要原因是片重差异超限、药物的混合度差、可溶性成分的迁移等。

小剂量药物更易出现含量不均匀的问题 ★片剂中加入过量的辅料，很可能会造片剂的崩解迟缓的是：硬脂酸镁 ★在复方乙酰水杨酸片中，可作为稳定剂的辅料是酒石酸 。