维甲酸类药物与皮肤病新.ppt

维维甲酸甲酸类药类药物与皮肤病物与皮肤病西安交通大学第二医院皮肤科西安交通大学第二医院皮肤科彭彭 振振 辉辉1.•1920s 维维生素生素A•1970s 维维甲酸甲酸•1986 tRA 白血病白血病•1990s 维维甲酸受体甲酸受体 抗抗肿肿瘤瘤 抗衰老抗衰老2.皮肤科治皮肤科治疗疗学的三个里程碑学的三个里程碑1945 抗抗组组胺胺药药苯海拉明首次合成苯海拉明首次合成1952 皮皮质类质类固醇固醇药药物在皮肤科物在皮肤科临临床床应应用用1970s 维维甲酸甲酸类药类药物的物的应应用用 目前人工合成目前人工合成维维甲酸甲酸类药类药物物约约2500余种，余种，对约对约120余种皮肤病有效余种皮肤病有效3.β-胡胡萝萝卜素卜素 天然天然维维生素生素A 维维甲酸甲酸全反式全反式 tRA顺顺式式 9ciRA, 13ciRA4.维维甲酸甲酸类药类药物分物分类类第一代第一代维维甲酸甲酸类药类药物（非芳族物（非芳族维维甲酸）甲酸） 维维甲酸（甲酸（tretinonin) 异异维维甲酸（甲酸（isotertinoin) 维维胺胺酯酯（（viatninati) 5.第二代第二代维维甲酸甲酸类药类药物（物（单单芳族芳族维维甲酸）甲酸） 阿阿维维A酯酯（（etretinate,Tigason) 阿阿维维A （（acitretin)第三代第三代维维甲酸甲酸类药类药物（多芳族物（多芳族维维甲酸）甲酸） 芳香芳香维维甲酸（甲酸（arotinoid) 芳香芳香维维甲酸乙甲酸乙酯酯（（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香甲磺基芳香维维甲酸甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎他扎罗罗汀（汀（tazarotene) 阿达帕林（阿达帕林（adapalene)6.维维甲酸治甲酸治疗疗指数（毒性量指数（毒性量/治治疗疗量）量）毒性量毒性量（引起（引起维维生素生素A过过多症的最低多症的最低药药物物剂剂量）量）治治疗疗量量（（50%乳乳头头瘤消退的瘤消退的药药物物剂剂量）量） 药药物物 治治疗疗指数指数 TRA 0.2 13-顺维顺维甲酸甲酸 0.5　　 阿阿维维A酯酯 2.0 阿阿维维A 2.0 芳香芳香维维甲酸乙甲酸乙酯酯 2.07.维维甲酸甲酸类药类药物的作用机理物的作用机理 受体受体 二二类类六种六种 RAR：：α.β.γ(87%) RXR：：α(90%). β. γ8.受体受体为为二聚体二聚体 三种形式：三种形式：RAR-RAR （未（未证实证实）） RXR-RXR （未（未证实证实）） RAR-RXR （异二聚体）（异二聚体）9.配位体（配位体（维维甲酸）受体特异性甲酸）受体特异性 TRA RAR 顺顺式式维维甲酸甲酸 RXR TRA与与顺顺式式维维甲酸甲酸为为几何异构体，几何异构体，在体内可互相在体内可互相转转化化10. 配位体（配位体（维维甲酸）甲酸）+ 特异受体特异受体 DNA反反应应元件元件 靶基因表达靶基因表达 调调控控细细胞增殖、分化等胞增殖、分化等11. 配位体（配位体（维维甲酸）甲酸）+ 特异受体特异受体 影响影响 AP-1 转录转录因子因子 抗炎、抗增生等抗炎、抗增生等12.维维甲酸甲酸类药类药物物对细对细胞增殖的影响胞增殖的影响标标志物志物 调调节节表皮生表皮生长长因子及其受体（因子及其受体（EGF，，-R）） 下下调调AP-1转录转录因子因子 下下调调K：：67 下下调调PCNA 下下调调13.维维甲酸甲酸类药类药物物对细对细胞分化的影响胞分化的影响 标标志物志物 调节调节转转谷谷酰酰胺胺酶酶（（Tgnase-I) 下下调调 转转移抑制相关因子蛋白（移抑制相关因子蛋白（MPR-8）） 下下调调抗白抗白细细胞蛋白胞蛋白酶酶（（SKALP）） 下下调调封膜蛋白（封膜蛋白（involucrin) 下下调调小脯氨酸蛋白（小脯氨酸蛋白（Spr) 下下调调K6、、10、、16 下下调调丝丝聚合蛋白（聚合蛋白（Filaggrin) 上上调调 14.维维甲酸甲酸类药类药物的抗炎作用物的抗炎作用 标标志物志物 调节调节 HLA-DR 下下调调 ICAM-1 下下调调 IL-6 下下调调15.维维甲酸甲酸类药类药物的双向物的双向调节调节对对一些一些细细胞因子的胞因子的调节调节生理状生理状态态 上上调调病理状病理状态态 下下调调16.维维甲酸甲酸类药类药物的作用物的作用非受体非受体调节调节其它作用其它作用17.维维甲酸甲酸类药类药物的生物效物的生物效应应调调控表皮控表皮细细胞增殖、分化胞增殖、分化 影响增殖，影响增殖，终终未分化、凋亡未分化、凋亡免疫免疫调节调节 辅辅助抗体助抗体产产生，生， 抑制淋巴抑制淋巴细细胞增胞增殖殖抑制皮脂腺分泌抑制皮脂腺分泌 延延长细长细胞成熟胞成熟过过程程抗炎作用抗炎作用 抑制花生四抑制花生四烯烯酸及其代酸及其代谢谢物物产产生生抗增生及抗抗增生及抗肿肿瘤作用瘤作用 抑制抑制鸟鸟氨酸脱氨酸脱羧羧酶酶活性活性抗黑素作用抗黑素作用 抑制酪氨酸抑制酪氨酸酶酶活性活性抗衰老抗衰老 抑制胶原抑制胶原纤维纤维酶酶活性活性18.维维甲酸甲酸类药类药物物对对皮肤皮肤细细胞的作用胞的作用角角质质形成形成细细胞胞 诱发诱发表皮（棘表皮（棘层层、、颗颗粒粒层层）） 增厚增厚 抑制皮脂腺抑制皮脂腺导导管角化管角化过过度度 抑制皮脂抑制皮脂产产生生成成纤维细纤维细胞胞 刺激基刺激基质质合成合成 抑制胶原抑制胶原纤维纤维降解降解 刺激成刺激成纤维细纤维细胞增生胞增生19.维维甲酸甲酸类药类药物物对对皮肤皮肤细细胞的作用胞的作用黑素黑素细细胞胞 抑制酪氨酸抑制酪氨酸酶酶活性活性 减少黑素减少黑素颗颗粒形成、粒形成、传递传递免疫免疫细细胞胞 增加郎格增加郎格汉汉斯斯细细胞数目胞数目 抑制抑制T细细胞增殖胞增殖20.维维甲酸甲酸类药类药物在皮肤科的适物在皮肤科的适应应症症第一代（非芳族）第一代（非芳族） 痤痤疮疮、、银银屑病、屑病、鱼鱼磷病磷病第二代（第二代（单单芳族）芳族） Darrier病、毛病、毛发红发红糠疹糠疹 脓脓胞型胞型银银屑病、屑病、红红皮病型皮病型 银银屑病、屑病、鱼鱼磷病等磷病等第三代（多芳族）第三代（多芳族） 银银屑病、屑病、鱼鱼磷病、磷病、 Darrier病病 角化棘皮瘤、角化棘皮瘤、SCC、、T淋巴淋巴 细细胞癌、扁平苔胞癌、扁平苔藓藓等等21.维维甲酸甲酸类药类药物在皮肤科的物在皮肤科的临临床床应应用用内用（以阿内用（以阿维维A为为例）例）适适应应症症 各型各型银银屑病屑病 角化异常性皮肤病角化异常性皮肤病 毛襄角化病、毛襄角化病、鱼鱼磷病、毛磷病、毛发红发红糠病、糠病、 汗孔角化病、毛汗孔角化病、毛发发苔苔藓藓、、红红斑角化病等斑角化病等 其它皮肤病其它皮肤病 红红斑狼斑狼疮疮、扁平苔、扁平苔藓藓、天疱、天疱疮疮、、疮疮疹疹样样皮皮 炎、大炎、大疮疮性表皮松解、皮肤乳性表皮松解、皮肤乳头头瘤病等瘤病等22.皮肤皮肤肿肿瘤（瘤（辅辅助治助治疗疗）） BCC、、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等粘膜白斑、日光角化等病毒性疣病毒性疣 扁平疣（泛扁平疣（泛发发）、）、寻寻常疣、跖疣、常疣、跖疣、 疣状表皮疣状表皮发发育不良、巨大尖育不良、巨大尖锐锐湿疣等。

湿疣等23.推荐推荐剂剂量及量及疗疗程程 病病 名名 剂剂量（量（mg/天天) 疗疗程程（周）（周）重症重症寻寻常型常型银银屑病屑病 10-50 8泛泛发脓发脓疱型疱型银银屑病屑病 30-35 12红红皮病型皮病型银银屑病屑病 10-50 12毛囊角化病毛囊角化病 10-30 12鱼鱼磷病磷病 10-50 8掌跖角化病掌跖角化病 10-35 7毛毛发红发红糠疹糠疹 10-75 12扁平苔扁平苔藓藓 20-50 424.推荐用法推荐用法银银屑病屑病 开始：开始： 20-30mg/天，天，单剂单剂，同主餐，同主餐 4周后：可据周后：可据疗疗效及不良反效及不良反应应，最大，最大 剂剂量量70mg/天天 维维持：持： 每天每天20-50mg 停停药药：： 皮皮损损消退消退 联联合：合： PUVA，，疗疗效高，复效高，复发发低，低， 不良反不良反应应少少 用皮用皮质类质类固醇制固醇制剂剂，提高，提高疗疗效，效， 减少不良反减少不良反应应。

25.角化性皮肤病角化性皮肤病开始：开始：20mg/天，天，单剂单剂，同主餐，同主餐4周后，周后， 最大最大剂剂量量50mg/天天维维持：每天持：每天10mg停停药药：皮：皮损损消退消退26.药动药动学学 亲亲水性：主要与血水性：主要与血浆浆蛋白蛋白结结合（合（98%））清除快：原清除快：原药药半衰期半衰期约约49小小时时不易蓄不易蓄积积：停：停药药三周后，完全排出体外三周后，完全排出体外27.毒性作用毒性作用一般毒性一般毒性 无致突无致突变变与致癌作用与致癌作用特殊毒性特殊毒性 致畸明致畸明显显，孕，孕妇妇、哺乳、哺乳妇妇女禁用女禁用 避孕：避孕：治治疗疗期期间间及及2年内年内 男性：男性：对对精子、精液数量及精子、精液数量及质质量量 均无影响均无影响长长期毒性期毒性 骨、骨、韧带组织韧带组织不可逆不可逆损损害害28.其它不良反其它不良反应应及解决方法及解决方法不良反不良反应应 解决方法解决方法血脂升高血脂升高 定期定期检测检测、升高停、升高停药药或或应应 用降脂用降脂药药、低脂、低脂饮饮食食肝功能异常肝功能异常 定期定期检测检测、如异常大于、如异常大于2倍倍 以上，停以上，停药药、忌酒、低脂、忌酒、低脂饮饮 食，禁止同食，禁止同时应时应用四用四环环素、素、 MTX等合用等合用骨、骨、韧带韧带系系统统 儿童不用，儿童不用，长长期期维维持者定期持者定期 监测监测骨生骨生长长指指标标29.其它不良反其它不良反应应及解决方法及解决方法不良反不良反应应 解决方法解决方法皮肤、粘膜干燥皮肤、粘膜干燥 一般可耐受，必要可内服生脉养津一般可耐受，必要可内服生脉养津 中中药药，外用保湿，外用保湿剂剂，需避免暴晒，，需避免暴晒， 过过度洗度洗烫烫，不戴，不戴隐隐形眼形眼镜镜中枢神中枢神经经系系统统改改变变 头头痛、步痛、步态态不不稳稳等等眼眼 疼痛、流泪、夜疼痛、流泪、夜视视差等差等消化道消化道 恶恶心、腹痛、消化不良等心、腹痛、消化不良等全身症状全身症状 不适、不适、发热发热、无力等、无力等血、尿常血、尿常规规改改变变 血象升高或下降、尿酸等血象升高或下降、尿酸等 以上均以上均为轻为轻、中度可逆反、中度可逆反应应，停，停药药后可肖失，如症状后可肖失，如症状严严重可重可对对症症处处理。

理30.维维甲酸甲酸类药类药物在皮肤科的物在皮肤科的临临床床应应用用外用外用(以他扎以他扎罗罗汀汀为为例例) 31.适适应应症症•主要治主要治疗疗型斑型斑块块型型银银屑病屑病•也治也治疗疗痤痤疮疮•鱼鳞鱼鳞病病•角化异常等角化异常等32.高受体高受体选择选择性性受体受体亲亲和力和力:RARβ＞＞RARγ＞＞＞＞RARα选择选择性性结结合占人皮肤合占人皮肤优势优势的的RARγ几乎不与几乎不与RXRS结结合合降低毒副作用降低毒副作用提高治提高治疗疗指数指数33.主要作用机制主要作用机制 下下调调分化分化标标志物志物,抗分化异常抗分化异常 下下调调增生增生标标志物志物,抑制抑制过过度增生度增生 抑制炎症抑制炎症标标志物志物,抗炎作用抗炎作用34.临临床床疗疗效效 用用药药1周周见见效效,12周达峰周达峰值值 有效率有效率 0.1 %他扎他扎罗订罗订70% 0.05%他扎他扎罗订罗订59% 维维持持 12周周 疗疗效与肤效与肤轻轻松、大力士相仿松、大力士相仿35.复复 发发 率率停停药药24周后随周后随访访 药药名名 复复发发率率 0.1 %他扎他扎罗罗汀汀 18% 0.05 %他扎他扎罗罗汀汀 37% 肤肤轻轻松松 55%Weinstein, Br J Dermatol.1996,135:32-3636.联联合用合用药药与皮与皮质类质类固醇制固醇制剂联剂联用用 提高有效率提高有效率 延延长缓长缓解期解期 减少复减少复发发率率 抗不良反抗不良反应应（表皮萎（表皮萎缩缩等）等）与与UVB联联用用 第第14天始天始UVB照射，每周三次照射，每周三次 皮皮损损厚度减薄厚度减薄优优于于单单用用UVB 不良反不良反应仅为轻应仅为轻微刺激微刺激37.不良反不良反应应•系系统统毒性毒性实验实验阴性阴性•特殊毒力特殊毒力实验实验阴性阴性•主要表主要表现为现为可逆、可逆、轻轻微、局部反微、局部反应应38.不良反不良反应应及解决方法及解决方法不良反不良反应应 解决方法解决方法致畸致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停妊娠及哺乳女性禁用，停 药药一年内避孕一年内避孕皮肤、粘膜刺激皮肤、粘膜刺激 一般可耐受，低一般可耐受，低剂剂量，小量，小红红斑、斑、烧烧灼感灼感 面面积积开始，涂少量开始，涂少量润润肤肤剂剂皮肤干燥，脱屑皮肤干燥，脱屑 隔日用隔日用药药或或暂暂停用停用药药 治治疗疗开始后开始后2、、3天天发发生生39.推荐用法推荐用法每日一次，每日一次，临临睡前清洗患睡前清洗患处处，待干燥后用，待干燥后用药药均匀涂布均匀涂布 后后轻轻轻轻揉擦揉擦用用药药面面积积＜＜20%，，20mg/10cm2不要搔抓、包扎不要搔抓、包扎避免接触正常皮肤，用避免接触正常皮肤，用药药后洗手后洗手减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆妆品品患其它急、慢性皮肤病者勿用患其它急、慢性皮肤病者勿用40.阿阿维维A与与MTX治治疗疗泛泛发发性性脓脓疱型疱型银银屑病的屑病的疗疗效比效比较较西安交通大学第二医院皮肤科西安交通大学第二医院皮肤科41.材料与方法材料与方法 病例入病例入选标选标准准•入院入院诊诊断断为为泛泛发发性性脓脓疱型疱型银银屑病屑病•无心、肝、无心、肝、肾肾等等脏脏器疾病器疾病•主要同主要同时应时应用激素（地塞米松或用激素（地塞米松或泼泼尼松）和尼松）和MTX或皮或皮质质激素与阿激素与阿维维A进进行系行系统统治治疗疗•治愈出院，随治愈出院，随访访1月者月者42.病例来源病例来源•我科自我科自1995年年1月至月至2001年年10月的泛月的泛发发性性脓脓疱疱型型银银屑病的住院病屑病的住院病历历•激素合用阿激素合用阿维维A的病例的病例10例，激素合用例，激素合用MTX的的病例病例20例例•以皮以皮损损受累体表面受累体表面积积估算病情估算病情严严重程度，重程度，•平均受累面平均受累面积积 阿阿维维A组组（（69.00+/-8.54%) MTX组组(72.45+/-7.06%) P>0.0543.治治疗疗方案方案•系系统统用用药药中，激素合用中，激素合用MTX组组，激素平均用量，激素平均用量为泼为泼尼松（尼松（57+/-12.3mg)或当量的地塞米松，或当量的地塞米松，MTX用量用量为为5mg每周每周2次静脉滴注。

次静脉滴注•激素合用阿激素合用阿维维A组组，激素平均用量，激素平均用量为泼为泼尼松尼松（（58+/-14.8mg),或当量的地塞米松，阿或当量的地塞米松，阿维维A用用量量为为10mg，每天，每天3次次•外用外用药药以以单纯单纯乳乳为为主主 两两组组激素用量激素用量统计处统计处理理 t=0.20, P>0.0544.统计统计指指标标•发热发热、、红红斑和斑和脓脓疱的完全消退疱的完全消退时间时间•随随访访1月的复月的复发发病例数病例数统计统计方法方法•t检验检验两两组组症状平均消退症状平均消退时间时间•确切概率法确切概率法检验检验两两组组复复发发率率45.疗疗效比效比较结较结果果组别组别 发热发热消退消退时间时间 脓脓疱消退疱消退时间时间 红红斑消退斑消退时间时间 （天）（天） （天）（天） （天）（天）激素激素+阿阿维维A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 28.90+-3.81激素激素+MTX 4.70+/-2.45 21.05+/-4.26 34.75+-4.90t 0.32 1.43 3.29p >0.05 >0.05 <0.0546.随随访访1月复月复发发率比率比较较组别组别 复复发发病例（病例（n) n) 未复未复发发病例（病例（n) n) 总总例数（例数（n)n)激素激素+ +阿阿维维A 1A 1（（10%10%）） 9 9（（90%90%）） 10 10 激素激素+MTX 8+MTX 8（（40%40%）） 12 12（（60%60%）） 20 20 P=0.21 P=0.2147.•治治疗疗起始起始阶阶段，激素抗炎及免疫抑制起主段，激素抗炎及免疫抑制起主导导作用作用 ，两，两组发热组发热和和脓脓疱消退疱消退时间时间无明无明显显差异差异•2-3周后，周后，红红斑消退斑消退时间时间阿阿维维A组组短于短于MTX组组•1月复月复发发率：阿率：阿维维A组组10%，， MTX组组40% P>0.05可能原因：例数可能原因：例数较较少，随少，随访时间访时间短短48.49.。