CHActivation0101PPT优秀课件.ppt

C-H Activation当今碳氢活化领域的大牛余金权余金权斯克利普斯研究所斯克利普斯研究所 Scripps余金权教授是国际上C-H键活化领域最为活跃的华人学者他的研究领域主要为：C-H键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成领域的应用他在惰性C-H键的选择性活化和重组研究方面开展了非常原创的工作，例如弱配位作用促进的金属钯催化的C-H键活化、远程C-H键活化和不对称催化的C-H键活化等余金权教授已在Nature、Science、Nature Chemistry、JACS和ACIE等国际著名期刊上发表100多篇学术论文，并获得了Elias J. Corey Award（2014）、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences（ 2013） 、 ACS Cope Scholar Award（2012）、Mukaiyama Award（2012）等诸多国际著名奖项.当今碳氢活化领域的大牛施章杰施章杰北京大学北京大学 施章杰博士的课题组研究致力于过渡金属催化的惰性化学键活化（C-H activation & C-O activation &）、小分子活化以及氮气固定的研究工作。

在过去的十几年中，经典的贵金属催化的C-H活化已取得很大进展,施章杰博士课题组在前人工作的基础上对铁催化C-H活化构建C-C键方法进行了较为系统的研究，先后实现了铁对苄位sp3C-H的活化，构建不同类型的C-C键，部分工作已经发表 (Angew. Chem. Int. Ed. 2009 48 3817-3820 Chem. Commun. 2009 6002-6004.)在相关研究中，该课题组还发现并报道了铁催化剂可以彻底改变格式试剂与酯类化合物的反应路径，让化学家们重新审视“古老”的格式试剂的反应性此项成果发表后受到了国内外同行的广泛关注(J. Am. Chem. Soc. 2009 131 14656-14657.) 主要内容经典的交叉偶联反应经典的交叉偶联反应1 通过通过C-H键活化实现交叉偶联键活化实现交叉偶联2v这三名科学家因在有机合成领域中钯催化交叉偶这三名科学家因在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越研究获奖这一成果广泛应用联反应方面的卓越研究获奖这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。

类造出复杂的有机分子 v2010年年10月月6日，瑞典皇家科日，瑞典皇家科学院宣布，美国学院宣布，美国科学家理查德科学家理查德·赫克和日本科学赫克和日本科学家根岸荣一及铃家根岸荣一及铃木章共同获得今木章共同获得今年的诺贝尔化学年的诺贝尔化学奖 1. 经典的交叉偶联反应经典的交叉偶联反应交叉交叉偶联偶联Suzuki偶联反应偶联反应 Sonogashira 偶联反应偶联反应Heck偶联反应偶联反应 Negishi偶联反应偶联反应 Hiyama偶联反应偶联反应Stille偶联反应偶联反应 缺点及不足缺点及不足有机卤化物及拟有机卤化物及拟卤化物在自然界卤化物在自然界中并非广泛存在，中并非广泛存在，制备成本相对价制备成本相对价昂贵此类反应由于两此类反应由于两个反应物一般是个反应物一般是有机卤化物和有有机卤化物和有机金属化合物，机金属化合物，产生的副产物较产生的副产物较多，不利于环境多，不利于环境友好2. 通过通过C-H键活化实现交叉偶联键活化实现交叉偶联应用举例应用举例选择选择C-H键的理由及可行性分析键的理由及可行性分析C-H活化反应的基本类型活化反应的基本类型C-H活化反应反应体系介绍活化反应反应体系介绍C-H活化反应反应机理剖析活化反应反应机理剖析•由于传统的交叉偶联反应在原子经济性，环境友好方面具有一些不足之处，因此，很多人一直在寻求一些更合适更简单的底物。

•要形成碳碳键，最简单的途径，就是从C-H键出发，但为什么在很长的一段时间内，这样的想法一直没有实现呢？选择选择C-H键的理由及键的理由及可行性分析可行性分析C-H ActivationTransition-Metal CatalysisHydrocarbon ---Abundant Energy IssueEnergy Source•原因：C-H键的键能大，不易被活化物质物质甲烷甲烷乙烯乙烯乙炔乙炔苯苯键能键能（（kJ/mol））439.3 415.3564.4469.9几种物质C-H键的键能•其他化学键的键能化学键化学键C—Cl C—Br C—N C—O 键能键能（（kJ/mol））328276305326化学键化学键C—P C—S C—Si C—B 键能键能（（kJ/mol））305272347393传统过程传统过程直接芳基化直接芳基化1 12 23 3vC-H键活化反应的基本类型键活化反应的基本类型 •C-H键活化反应的反应体系反应体系反应体系 C-H Activation催化剂催化剂 氧化剂氧化剂 配体配体 碱碱 溶剂溶剂 其他添加剂其他添加剂 •1. 催化剂•钯催化剂： Pd(OAc)2 PdCl2 PdCl2(MeCN)2 Pd(PPh3)4 Pd2(dba)3 Pd(TFA)2 Pd(OPiv)2 PdCl2(PPh3)2 Pd(dppf)Cl2•钌催化剂 [Ru(p-cymene)Cl2]2 ,RuH2(CO)(PPh3)3•铑催化剂 价格非常昂贵 RhCl(PPh3)3 RhCl(cod)2]2•2. 氧化剂 氧化剂主要作用是将低价态金属催化剂氧化为高价态，使催化循环顺利进行常用的氧化剂：Ag盐：Ag2CO3, AgF, AgOAc, AgOTf, Ag2O, AgBF4Cu盐：Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, CuCl2BQ(对苯醌), K2S2O8, TBHP(过氧化叔丁醇)•3. 配体主要作用：与金属配位，稳定中间体。

膦配体：PPh3, PCy3, P(t-Bu)3, BINAP, dppm, X-Phos其他配体：•4. 碱 主要作用：有助于碳氢键活化时氢质子的离去，除去反应过程中产生的酸性物质，h使催化循环 顺利进行 常用碱：NaOAc, Na2CO3, K2CO3, K2HPO4, Cs2CO3, KF, K3PO4, KOAc, CsOAc, CsOPiv, NaHCO3, NEt3等•5. 溶剂 常用溶剂及其沸点/℃甲苯甲苯二氧六环二氧六环DMFDMACDCEMeCN110.6101.1152.816583.782t-BuOHDMSONMPTHF乙酸乙酸邻二甲苯邻二甲苯82.518920366117144DMAC : N,N-dimethylacetamide(N,N-二甲基乙酰胺 ); DCE : 1,2-dichloroethane(1,2-二氯乙烷)NMP : N-methyl-2-pyrrolidinone(N-甲基-2-吡咯烷酮)•6. 其他添加剂1.季铵盐类（四丁基溴化铵），冠醚（18-冠-6） 作用（1）使用两种不混溶的溶剂时，作为相转移催化剂。

（2）作为某些碱的碱度调节剂如使用钾盐作碱时， 加入上述两种物质，可结合钾离子，改变钾盐的解离度2.有机羧酸，如 PivOH（新戊酸）, TFA, HOAc ，PTSA（对甲苯磺酸）等 作用：有助于形成稳定的金属环状中间体并有利于碳氢键断裂 时氢质子的离去 •C-H活化反应的一般机理及实例 1.过渡金属催化C-H键与有机卤化物( 或拟卤化 物) 的偶联 通式： 芳基卤化物对Pd(0) 的氧化加成往往是Mizoroki-Heck 反应、交叉偶联反应及Buchwald-Hartwig 胺化等反应的启动步骤，同样可以引入到C-H键官能团化过程中来•机理：①①②②③③①由芳基卤化物对Pd(0) 氧化加成得到钯(Ⅱ) 中间体②，由其作为亲电试剂，进攻富电子的C-H键发生亲电取代反应，在碱的作用下脱去质子③，最后经还原消除得到最终产物并 再生Pd (0 ) 催化剂，完成催化循环C-H键与有机卤化物( 或拟卤化物) 的偶联机理•实例：Ø sp2 C-H键与有机卤化物( 或拟卤化物) 的偶联Akita Y,Ohta A. Heterocycles,1982,19:329-331C.-H. Park, V. Ryabova, I. V. Seregin, A.W. Sromek, V. Gevorgyan, Org. Lett. 2004, 6, 1159Pd 催化新戊酸促进芳烃的芳基化反应机理M. Lafrance, K. Fagnou, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,16496Ø sp3C-H键与芳基卤化物的偶联Baudoin O,Herrbach A,Gueritte F. Angew. Chem. Int. Ed. ,2003，42: 5736—5740Lafrance M,Gorelsky S I,Fagnou K. J. Am. Chem. Soc. ,2007,129: 14570—14571Ø spC-H键与芳基卤化物的偶联Y. Gu, X. Wang, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 763–766S. H. Kim, S. Chang, Org. Lett. 2010, 12, 1868–1871•2.过渡金属催化C-H键的脱氢偶联。

通式： 由于C-H键与有机卤化物( 或拟卤化物) 偶联反应过程中会生成当量的副产物酸，所以需要加入当量的碱中和;相比之下，Pd 催化通过两分子C-H键直接脱氢偶联实现C-H键的官能团化过程，显然是更符合原子经济性的，只需要加入一定量的氧化剂，就可避免这一缺陷，因而很早就得到了研究•1967 年，Fujiwara 等首先报道了通Pd(OAc)2催化苯的C-H 键官能团化，通过形成含C-Pd 键的中间体，经烯烃插入及β-H 消除，即可得到芳烃烯基化的产物I. Moritani, Y. Fujiwara, Tetrahedron Lett. 1967, 8, 1119•机理：①①④④③③②②①钯(Ⅱ) 物种对苯环C-H键亲电进攻，脱去质子，形成含C-Pd 键的中间体②烯烃插入③β-H 消除，得到产物，并生成Pd(0)④Pd(0)经氧化剂氧化，重新生成Pd(Ⅱ)，完成催化循环④④②②③③④④②②•实例：Grimster N P,Gauntlett C,Godfrey C R A,Gaunt M J. Angew. Chem. Int. Ed. ,2005，44: 3125—3129Y.-H. Zhang, B.-F. Shi, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131,5027Shiotani A,Itatani H. Angew. Chem. Int. Ed. ,1974,13:471—472Iida H,Yuasa Y, Kibayashi C. J. Org.Chem.,1980,45: 2938—2942Liegault B， Lee D,Huestis M P,Stuart D R,Fagnou K. J. Org. Chem.,2008,73: 5022—5028Li R,Jiang L,Lu W. Organometallics,2006,25: 5973—5975Cho S H,Hwang S J,Chang S. J. Am. Chem. Soc. ,2008,130: 9254—9256•3.过渡金属催化C-H键与金属有机试剂的偶联。

近几年来，Pd 催化C—H键与金属有机试剂交 叉偶联反应的研究已引起广泛注意 通式 ：•机理：①:Pd(Ⅱ) 催化剂首先与烷基或芳基C—H键发生亲电取代反应，生成烷基钯(Ⅱ) 或芳基钯(Ⅱ) 物种②烷基钯(Ⅱ) 或芳基钯(Ⅱ) 物种再与金属有机试剂发生转金属化反应③经还原消除得到交叉偶联产物④Pd(0)经氧化剂氧化，重新生成Pd(Ⅱ)，完成催化循环①①③③④④②②•由此可见，合适的氧化剂及酸性条件对这类反应是至关重要的，而配体或碱则不是必要的传统金属有机试剂如格氏试剂、有机锂、有机铝或有机锌试剂，由于其过高的反应活性和较低的稳定性，难以参与到上述转金属过程中;相比之下，有机硼、有机硅及有机锡试剂则是理想的偶联试剂•过渡金属催化C-H键与有机锡试剂的偶联过渡金属催化有机锡试剂与有机卤化物( 或拟卤化物) 的Stille 偶联反应已得到广泛的研究一般地，与锡原子相连的4 个有机基团仅有1 个转移至偶联产物中，其他3 个基团则扮演了“旁观者”的角色尽管由于有机锡试剂的高毒性限制了其在某些方面的应用，但由于其良好的官能团容忍性、适中的反应活性与温和的反应条件，仍然广泛应用于合成中。

Kawai H,Kobayashi Y,Oi S,Inoue Y. Chem. Commun. ,2008，1464—1466S. Oi, S. Fukita, Y. Inoue, Chem. Commun. 1998, 2439Chen X,Li J J,Hao X S,Goodhue C E,Yu J Q. J. Am.Chem. Soc. ，2006，128: 78—79•过渡金属催化C-H键与有机硅试剂的偶联由于碳原子的电负性仅略高于硅原子，C-Si键极性较低，因而与其他金属有机试剂相比，有机硅试剂参与的Hiyama 反应活性相对较低，官能团容忍性较好通常需要加入氟化物活化C-Si键，以促进反应进行S. Yang, B. Li, X.Wan, Z. Shi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6066•过渡金属催化C-H键与有机硼试剂的偶联有机硼化合物由于其价廉易得、对氧气和湿气稳定、毒性低、操作容易，因而在有机合成中应用广泛近年来，Pd 催化的包括硼酸、硼酸酐、硼酸酯以及三氟硼酸盐等多种有机硼化合物参与的Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应的研究已得到了极大的发展。

Chen X,Goodhue C E,Yu J Q. J. Am. Chem. Soc.,2006,128: 12634—12635Chen X,Goodhue C E,Yu J Q. J. Am. Chem. Soc.,2006,128: 12634—12635Yang S D,Sun C L,Fang Z,Li B J,Li Y Z,Shi Z J. Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47: 1473—1476Shi B F,Maugel N,Zhang Y H,Yu J Q. Angew. Chem. Int. Ed. ,2008，47: 4882—4886结语结语•C-H活化是近年来发展最迅速的重要和热门领域C-H的直接官能团化反应由于其具有突出的优点和巨大的挑战性，甚至被誉为“化学的圣杯”，相信随着越来越多的关注和探索， C-H活化会有更广阔的应用前景。