钾通道药理学.ppt

1钾通道药理学2钾通道药理学近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发， 作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论 上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临 床意义对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与 [Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此 选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞 超极化，引起细胞内[Ca2+]下降自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和 膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有 了更深入和全面的了解3第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多 种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的 钾通道和激动剂调节的钾通道钾通道分类：（一）内向整流钾通道（IK1）（二）延迟外向电流（IK）（三）瞬间外向电流（Ito）（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch）（五）ATP敏感的钾通道（KATP）（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca））4第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节近年来将K+ 通道分为三大类－依据其可控机 制分类：1．电压依赖性K+ 通道：如IK12．G蛋白调控的K+ 通道：由神经介质，激素调 控的K+ 通道，如Ach，腺苷，5-HT，去甲肾上腺素 ，生长激素。

3．配体调控的K+ 通道：这类通道不需G蛋白参 与，如，Ca2+ ，ATP，5-HT等敏感的通道5第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（一）内向整流钾通道（IK1）IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向 背景K+ 通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时 间影响的钾电流特点：1、在部分复极化时K+ 外流增加2、在去极化时通道关闭3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成4、影响心肌AP的坪台期6第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（二）延迟外向电流（IK）IK 是电压依赖的，明显随时间变化特点：1、去极化时，这一外向电流缓慢增加2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂，ß-受体4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增加这一外向 电流5、IK 在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心 室组织中都存在7第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（三）瞬间外向电流（Ito） 特点：1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo：Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮抗 。

Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种Ca2+ 敏感的钾电流8第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch）KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房 肌中特点：乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开 放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速 率和缩短动作电位时程9第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（五）ATP敏感的钾通道（KATP）主要存在于胰岛ß-细胞、心室肌、骨骼肌、 血管平滑肌和神经细胞中特点：KATP 受细胞内ATP水平调控大于 1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通 常细胞中ATP水平为3~4mmol/L因此KATP 正 常情况下处于关闭状态细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关10第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节eg. 心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降， pH改变及其它因素对KATP 进行调节，使其开 放，引起动作电位坪台期K+ 外流增加，动作电 位缩短，引起超极化，使部分Ca2+ 通道失活这些都使自律性、收缩性降低因此在缺 血（氧）时，KATP 通道开放是一个重要的自 我保护机制。

11第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））存在于心肌细胞中这类K+ 通道对胞浆中的Na+ 浓度很敏感 ，当[Na+]I 大于20mmol/L时，通道开放，持 续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类 通道的生理功能尚不完全清楚12第一节节 钾钾通道的分类类及调节调节（七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca））胞内钙增加时，IK（Ca） 开放胞内钙浓度 明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+ 稳态外向电流IK（Ca） 又可分为三个亚型，即高电导、中 电导和低电导通道其中高电导在血管平滑肌中尤 为重要[Ca2+ ]I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的 得要的K+ 外向电流通道，在AT复极和节律性慢波 中起得要作用13第二节节 钾钾通道的生理作用作用：1、维持细胞的膜电位2、维持细胞的自主活动3、维持细胞的兴奋性4、维持动作电位的时程14第二节节 钾钾通道的生理作用正常时细胞内K+ 浓度为140~150mmol/L， 而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时 部分K+ 经一定的K+ 通道由胞内向外转移，并 由此产生静止时的膜电位。

细胞去极化后，K+ 通道开放程度又决定外 流程度，而直接影响复极化的速度和动作电位 的时程有两种情况：a. K+ 通道开放受到促进时 b. K+ 通道开放受抑制时 15第二节节 钾钾通道的生理作用a. 当一定的条件或药物促进K+ 通道开放时， 可使：心脏的动作电位缩短，静息电位有所增加，相坪台缩短这些都可使Ca2+ 进入细胞减少，并可出 现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小16第二节节 钾钾通道的生理作用由于复极加快，不应期缩短，容易产生心 律失常，但静息电位的增大又有利于部分部 分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性血管平滑肌：促进K+ 通道开放，更多K+ 外流到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超 极化，导致自发电活动减少，电压依赖的钙 通道难以激活，产生血管舒张17第二节节 钾钾通道的生理作用b. K+ 通道开放受抑制时：可使心肌复极化速率减慢，动作电位时程延长 ，因而电压依赖的Ca2+ 通道灭活缓慢，使更多的 Ca2+ 进入细胞内而产生正性肌力作用又由于不应期延长，还有抗心律失常作用但在血管平滑肌的作用则与促K+ 通道开放的 作用相反胰岛ß-细胞的K+ 通道开放受抑制时，也使膜部 分去极化，使电压依赖的Ca2+ 通道的开放机率增加 ，细胞内Ca2+ 的增加可促进胰岛素的分泌。

18第二节节 钾钾通道的生理作用不论是促进还是抑制K+ 通道开放的药物， 都有理论意义和实际价值，值得进一步研究 ，尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的 前景19第三节节 钾钾通道的阻断剂剂分为天然存在的和化学合成的两大类：自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用 的物质—动物体内毒素人工合成的K+ 通道阻断剂20一、自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用的物质 动物体内毒素1. denchrotoxin：蛇毒中的一种多肽，可以选择性的阻滞瞬时外向电流K+ 通道2. 蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神经瘤细胞，肝细胞膜上的低电导钙激活的K+ 通道但在豚鼠乳头肌，apamin可缩短动作电位时程，并提高静止膜电位水平，因而又有K+ 通道开放的作用3. charybdotoxin：从蝎毒中分离出来的一种化合物，可以阻断高电导Ca2+ 激活的K+ 通道21二、人工合成的K+ 通道阻断剂1、4-氨基吡啶(4-AP)：可阻断瞬间外向钾电流 2、3，4-二氨基吡啶 3、四乙胺(TEA):抑制延迟整流K+ 和ATP敏感的钾通道其中，4-AP 和TEA存在的共同问题是，作用的强度和通 道的选择性都不是很强。

另外，这两种化合物还可阻断多种 受体系统，如M胆碱受体，D2，α1，α2及5-HT1A 和5- HT2 受体等 4、硫脲类抗糖尿病药物：如优降糖，D860 ，为ATP敏感的 K+ 通道抑制剂，它们降低血糖的作用主要是抑制ATP敏感的 K+ 通道，并继发引起胰岛素分泌增加优降糖，D860 在高剂量时才会出现心血管系统反应22三、K+ 通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用K+ 通道阻滞剂为Ⅲ类抗心律失常药，可以：1、抑制心肌细胞K+ 通道2、延长动作电位3、延长不应期作用：主要用于治疗室性心律失常与Ⅰ类抗心律失常药比较,K+ 通道阻滞剂的优点：1、不抑制以及收缩功能2、由于动作电位延长，Ca2+ 进入细胞内增加，而具有一定的正性肌力作用3、可使除颤的域值降低23四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（一）、TEA衍生物clofilium作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长动作电位N-acetylprocainamide(NAPA)是普鲁卡因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性 Ⅲ类抗心律失常药24四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（二）、sotalol性质：为ß-阻断剂，但同时又是一Ⅱ，Ⅲ 类作用兼有的抗心律失常药1．d-Sotalol（右旋异构体），Ⅲ类作用 明显，与ß受体之间又无相互作用。

用于重症 室性心律失常2．Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生 而得，也是一K+ 通道阻滞剂，已进入临床试 用可以阻断高电导Ca2+ 激活的K+ 通道25四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药（三）、UK-68，798性质：作用很强的Ⅲ类抗心律失常药（新药）作用：选择性阻断IK（延迟整流K+电流）（四）、E-4031 性质：Ⅲ类新药，选择性阻断IK（五）、RP 58866 作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内 向整流钾通道IKi ，引起动作电位延长26第四节 钾通道的开放剂钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张 平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的 钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比 ，钾通道复杂多样，且分布广随着基因重组技术和新型的电生理技术的发 展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的 问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的 认识27一、钾通道的结构、分类1．结构：根据互补DNA技术由不同基因位点编码的钾通道在氨基酸组成上 是不同的但基因结构相似由4个多肽亚单位组成的跨膜蛋白质，每个亚 单位含6个跨膜片段（S1-S6），不同的钾通道S5- S6之间的或孔区（H5）氨基酸的组成有很高的选择 性。

氨基酸组成即使发生很少的变动，钾通道的生 理特性就会发生很大变化28一、钾通道的结构、分类2．分类：依据其门控机制，可以分为：（1）电压门控通道（2）与G蛋白偶联的通道（3）配基门控通道，ATP敏感的钾通 道目前研究最广泛（KATP）29一、钾通道的结构、分类KATP 依对ATP敏感的程度分为：Ⅰ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度） 阻断，分布于心肌，平滑肌，胰岛P细胞Ⅱ型——可被细胞内ATP（微摩尔浓度） 阻断Ⅲ型——对ATP敏感程度类似Ⅱ型，但可 被微摩尔浓度Ca2+ 激活，分布于气管平滑肌， 某些上皮平滑肌中30一、钾通道的结构、分类膜电压钳技术研究表明，这些通道对 ATP的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降 到某一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓 度增高，通道开放数目和开放频率下降目前合成的钾通道开放剂都是作用于 KATP(ATP敏感的钾通道)31二、钾通道开放剂的作用机制（一）钾通道开放剂的作用：降低平滑肌张力，降压，解痉 （二）作用机制：1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外 流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活 减少，抑制Ca2+ 内流，使血管平滑肌的自发收缩减 少。

尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N通 道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道32二、钾通道开放剂的作用机制2、可促进Na+ ~ Ca2+ 交换，降低胞内 Ca2+ 3、抑制Ca2+ 从细胞内Ca2+ 池释放， cromakalim可抑制胞内Ca2+ 贮存部位对 Ca2+ 的摄取。