再生障碍性贫血诊断和治疗(需要注意的问题).ppt

再生障碍性贫血诊断和治疗再生障碍性贫血诊断和治疗（需要注意的问题）（需要注意的问题）2009-9-19背背 景景 1888年年Ehrlich首先首先报报道，道，1904年年Chauffard命名命名 再障是一再障是一种种骨髓衰竭骨髓衰竭综综合征合征 获获得性再障的得性再障的发发病机制仍未完全病机制仍未完全阐阐明明 再障仍再障仍属属于于难难治性血液病（治性血液病（1/3治治疗疗效果差）效果差） 西方国家发病率约为西方国家发病率约为2/106，亚洲高，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别）倍（注意发病率与患病率差别） 国内资料国内资料7.4/106 （急再障（急再障1.3/106，慢再障，慢再障6.1/106 ））  国际差别，国内地域性差别（种族、外因）国际差别，国内地域性差别（种族、外因） 性别分布：多数认为男性别分布：多数认为男>女），也有认为男女大致相等女），也有认为男女大致相等  年龄分布年龄分布：：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多西方认为是老年病，亚洲青壮年为多流行病学流行病学评论：评论：多为上世纪多为上世纪70-8070-80年代资料。

诊断标准、调查方法、样本人群的大年代资料诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见再障的基础再障的基础 病因学病因学 发病机制发病机制 流行病学流行病学 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性获得性再障按有无病因分为原发性和继发性 既往资料认为原发性和继发性者各约既往资料认为原发性和继发性者各约50%？？ 继发性病因的认识和再认识继发性病因的认识和再认识 — — 以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？）以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？） — — 特异质反应（少见且难以证实）特异质反应（少见且难以证实） — — 骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？）骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？） — — 日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）病因学病因学 造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常 造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？ 免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？ 遗传学背景遗传学背景 究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？发病机制发病机制 在各种体外细胞培养体系在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（长期启始细胞培养（LTC-ICLTC-IC））中以及中以及FCM 分析分析CD34+，，患者造血干患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的祖细胞都明显减少，约为正常的1 10% CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论 在某些先天性造血障碍综合征病例中（在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，，SBDS ），），发现端粒发现端粒 酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素 在去在去T细胞培养体系中，患者造血干细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形祖细胞表现近乎正常的集落形 成能力，加入成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制细胞后，增殖受到抑制造血干造血干/ /祖细胞异常学说祖细胞异常学说评论：评论：获得性再障获得性再障HSCHSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大素的影响较原发性损害的可能更大 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高再障患者的多数造血正调节因子的水平升高 allo-HSCT大大剂量预处理（剂量预处理（HD-CTX），），部分患者造血恢复部分患者造血恢复 免疫抑制治疗，多数患者有效免疫抑制治疗，多数患者有效造血微环境异常学说造血微环境异常学说评论：评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位发病机制中可能不占重要地位 越来越多实验证据表明，再障患者存在越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血细胞的异常活化并抑制造血 — CD4/CD8倒置倒置 — T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记）细胞活化的标记（早期和晚期活化标记） — Th1/Th2漂移，漂移，Th1细胞因子（主要是细胞因子（主要是IFN- ））增多增多 — CD8+ CD28– 寡克隆扩增寡克隆扩增 — 去去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加 — 造血负调节因子（造血负调节因子（ IFN-  、、TNF- )诱导诱导CD34+细胞细胞Fas依赖性凋亡依赖性凋亡 — CD4+CD25+FOXP3+调节性调节性T细胞（细胞（Treg）降低）降低 — T细胞的细胞的T-bet转录因子升高转录因子升高 — T细胞免疫球蛋白粘蛋白基细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（（TIM-3）表达升高）表达升高 — 抗原呈递树突状细胞的异常（抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1 ）） 免疫抑制治疗对大部分患者有效免疫抑制治疗对大部分患者有效免疫异常学说免疫异常学说评论：评论：获得性再障患者的获得性再障患者的T T细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干/ /祖细祖细胞造成免疫损伤，再障的主要机制胞造成免疫损伤，再障的主要机制 获得性再障有否？获得性再障有否？ HLA-DR2（（HLA-DRB1*1501））过表达，抗原提呈异常？过表达，抗原提呈异常？ 细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、促进子、IFN- 编码基因）编码基因） 多数患者有调节多数患者有调节Th1 偏移的转录调节因子偏移的转录调节因子- Tbet 的过表达的过表达 多数患者穿孔素和多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制蛋白（抑制IFN- 产生）产生）水平降低（基因背景）水平降低（基因背景）遗传学背景遗传学背景评论：评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识尚未形成共识 临床分型临床分型 临床治疗临床治疗再障的临床再障的临床临床分型临床分型遗传遗传病因病因1发病发病2病情病情3 先天性先天性 获得性获得性 原发性原发性 继发性继发性 急性型急性型 慢性型慢性型 非重型再障非重型再障 重型再障重型再障 极重型再障极重型再障1 1、原发性和继发性的确切比例？、原发性和继发性的确切比例？2 2、急性和慢性发病的时间界限？、急性和慢性发病的时间界限？3 3、国内外分型：、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA1=AAA;SAA2=NSAASAASAA临床分型临床分型遗传遗传病因病因1发病发病2病情病情3 先天性先天性 获得性获得性 原发性原发性 继发性继发性 急性型急性型 慢性型慢性型 非重型再障非重型再障 重型再障重型再障 极重型再障极重型再障1 1、原发性和继发性的确切比例？、原发性和继发性的确切比例？2 2、急性和慢性发病的时间界限？、急性和慢性发病的时间界限？3 3、国内外分型：、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA1=AAA;SAA2=NSAASAASAA4、、轻型和中型再障可一并划归非重型再障轻型和中型再障可一并划归非重型再障临床分型临床分型重型再障（重型再障（Camitta））极重型再障（极重型再障（Bacigalupo ））BM 增生度增生度 < 25% 或或 25～～50%伴伴 < 30%残余造血细胞并符合下列血象改变残余造血细胞并符合下列血象改变BM同重型再障，外周血象的标同重型再障，外周血象的标准如下准如下ANC< 0.5 109/L网红网红< 20 x 109/L Plt计数计数< 20 109/LANC< 0.2 109/L网红网红< 20 x 109/L Plt计数计数< 20 109/L临床诊断临床诊断典型再障（大部分诊断无困难）典型再障（大部分诊断无困难） ▬ 诊断的直观性诊断的直观性 ▬ 周血全血细胞减少，网红降低周血全血细胞减少，网红降低 ▬ 骨髓穿刺增生减低，小粒少，油滴多，恒有巨核减少或缺如骨髓穿刺增生减低，小粒少，油滴多，恒有巨核减少或缺如 ▬ 骨髓活检造血面积减少骨髓活检造血面积减少 ▬ 无病态造血或仅有轻度红系异常（无病态造血或仅有轻度红系异常（ 10%））临床诊断临床诊断  至少符合下列至少符合下列2项可考虑再障项可考虑再障：： ▬ Hb   100g /L ▬ Plt   50×109 /L ▬ ANC   1.5×109 /L   对不能满足上述条件者，宜随访观察对不能满足上述条件者，宜随访观察临床诊断临床诊断不典型再障诊断中应注意的问题不典型再障诊断中应注意的问题 ▬ 细致全面的骨髓造血功能评估细致全面的骨髓造血功能评估 ▬ 与低增生性与低增生性MDS的鉴别的鉴别 ▬ 与与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别 临床诊断临床诊断 细致全面的骨髓造血功能评估细致全面的骨髓造血功能评估 ▬ 多部位穿刺，应包括胸骨多部位穿刺，应包括胸骨 ▬ 小粒成分的分析小粒成分的分析 ▬ 骨髓活检的必要性骨髓活检的必要性 ▬ 动态骨髓观察动态骨髓观察 ▬ ECT骨髓扫描骨髓扫描鉴别诊断鉴别诊断 与低增生性与低增生性MDS的鉴别的鉴别 ▬ 本质不同，处理原则不同本质不同，处理原则不同 ▬ 周血幼稚细胞，包括有核红周血幼稚细胞，包括有核红 ▬ 骨髓幼稚细胞，病态造血，骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小，特别注意小/微巨核微巨核 ▬ 病情进展，低增生性病情进展，低增生性MDS有可能是向有可能是向AL转化前的表现转化前的表现 ▬ 细胞遗传学分析，寻找克隆性证据细胞遗传学分析，寻找克隆性证据 ▬ FCM分析，造血干分析，造血干/祖细胞比例祖细胞比例鉴别诊断鉴别诊断 与急性白血病的鉴别与急性白血病的鉴别 ▬ 通常鉴别不困难通常鉴别不困难 ▬ 个别个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍 ▬ 以儿童和青少年为多（以儿童和青少年为多（1~2%ALL）） ▬ 对皮质激素敏感对皮质激素敏感 ▬ 周血和骨髓检查注意幼稚细胞，病态造血不明显周血和骨髓检查注意幼稚细胞，病态造血不明显 ▬ 骨髓穿刺常有干抽，必须活检骨髓穿刺常有干抽，必须活检 ▬ 短期内（数天短期内（数天~数月）出现典型数月）出现典型ALL表现表现 ▬ 淋巴结、肝或淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断和脾肿大强烈否定再障的诊断鉴别诊断鉴别诊断 与大颗粒淋巴白血病的鉴别与大颗粒淋巴白血病的鉴别   淋巴增殖性肿瘤（淋巴增殖性肿瘤（LPN））   分为分为T细胞和细胞和NK细胞亚型细胞亚型 ▬ T细胞亚型：老年为主，慢性经过，占大多数（细胞亚型：老年为主，慢性经过，占大多数（80%以上）以上） ▬ NK细胞亚型：较年青，急性过程，预后恶劣细胞亚型：较年青，急性过程，预后恶劣   血细胞减少（血细胞减少（N )，骨髓干抽，骨髓干抽   淋周血淋周血LGL增多：增多：＞＞ 0.5 （（2～～20））×109/L   肝或肝或/和脾肿大常见和脾肿大常见   T亚型：亚型：表型表型: CD3+ CD4– CD8+ CD57+ CD56 – ，，TCR重排重排   NK亚型：亚型：表型表型 CD2+ CD3– CD56+ CD57– ，无，无TCR重排重排   常伴发自身免疫病（常伴发自身免疫病（纯红再障、类风关、纯红再障、类风关、 SLE 、干燥综合征等）、干燥综合征等）鉴别诊断鉴别诊断 急性造血停滞急性造血停滞   慢性溶血史（再障危象）慢性溶血史（再障危象）   病前感染（病毒）或可疑药物史病前感染（病毒）或可疑药物史   多数影响红系造血多数影响红系造血，，少数三系受累，少数三系受累，酷似急性再障酷似急性再障   骨髓可能见到巨原红骨髓可能见到巨原红   可有可有肝、脾及淋巴结肿大肝、脾及淋巴结肿大   短期内缓解（短期内缓解（1个月个月±））   回顾性诊断回顾性诊断鉴别诊断鉴别诊断 与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别与迟发型先天骨髓衰竭综合征鉴别 ▬ 包括包括FA, DKC, SDS 等，以等，以FA最常见最常见 ▬ IBMFS共同特征：共同特征：早发早发BM衰竭：躯体畸形：趋癌性衰竭：躯体畸形：趋癌性 ▬ 占再障占再障10～～20%，儿童再障比例高，儿童再障比例高 ▬ 50%的的IBMFS在在16岁以后才明确诊断，提高认识岁以后才明确诊断，提高认识 ▬ ¼的的FA无可见发育异常，易于混淆无可见发育异常，易于混淆 ▬ 染色体断裂试验的意义染色体断裂试验的意义FA = Fanconi anemia DKC = Dyskeratosis congenital SDS = Shwachmann-Diamond syndrome 鉴别诊断鉴别诊断 与与PNH鉴别鉴别 ▬ 关系密切，相互转变关系密切，相互转变 ▬ 再障转变为再障转变为PNH后，贫血可能改善，后，贫血可能改善，Rc升高（溶血）升高（溶血） ▬ 50%再障有小的再障有小的PNH克隆克隆 ▬ FCM检查血细胞检查血细胞CD55和和CD59（优于（优于Ham试验）试验） ▬ 阴性细胞阴性细胞  5%?，，  10%有诊断意义（有诊断意义（Neut优于优于RBC））鉴别诊断鉴别诊断 其他需要鉴别的疾病其他需要鉴别的疾病 ▬ 巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血 ▬ 多毛细胞白血病多毛细胞白血病 ▬ 淋巴瘤伴骨髓纤维化淋巴瘤伴骨髓纤维化 ▬ 结核分枝杆菌感染结核分枝杆菌感染 临床治疗临床治疗 诊断明确诊断明确 根据病情，制定治疗方案根据病情，制定治疗方案 — — 支持治疗支持治疗 — 非重型再障的治疗非重型再障的治疗 — 重型再障的治疗重型再障的治疗 临床治疗临床治疗 支持治疗支持治疗 ♦ 血液制品（将血液制品（将Hb维持在可接受的水平）维持在可接受的水平） — 血小板输注：预防性血小板输注：预防性 10×109/L，发热者，发热者 20×109/L — 血小板同种异体免疫：输注无效血小板同种异体免疫：输注无效 ！（去白制品）！（去白制品） — 欲行欲行HSCT者，避免家庭成员输血者，避免家庭成员输血 — 照射血制品：对照射血制品：对HSCT候选者和候选者和ATG治疗者，有争议治疗者，有争议 ♦ 细胞因子应用（不单独应用！）细胞因子应用（不单独应用！） — EPO：不主张应用（抗：不主张应用（抗EPO抗体，高血压）抗体，高血压） — G-CSF：无持续作用，可能有助于判断疗效：无持续作用，可能有助于判断疗效 — TPO：无充分依据：无充分依据 临床治疗临床治疗 支持治疗支持治疗 ♦ 感染的处理感染的处理 — ANC  0.2×109/L，预防性抗生素及抗真菌药，预防性抗生素及抗真菌药 — 发热患者发热患者 （（T 38.5℃℃）经验性抗感染治疗）经验性抗感染治疗 — 可考虑加用可考虑加用G-CSF，如无效，一周后停用，如无效，一周后停用 — 对对ANC  0.2×109/L者可考虑输注照射粒细胞（有争议）者可考虑输注照射粒细胞（有争议）♦ 铁过载：指证和时机（铁蛋白铁过载：指证和时机（铁蛋白 1000μg/L））非重型再障的治疗非重型再障的治疗＊＊ 单纯雄激素治疗（单纯雄激素治疗（6个月评估疗效）个月评估疗效） 雄激素雄激素+环孢素治疗（环孢素治疗（3 ～～ 4个月评估疗效）个月评估疗效） 一般耐受良好，疗效一般耐受良好，疗效60～～70% 缺乏严格大样本随机研究缺乏严格大样本随机研究＊＊国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATGATG重型再障的治疗重型再障的治疗 造血干细胞移植造血干细胞移植 免疫抑制治疗免疫抑制治疗造血干细胞移植造血干细胞移植 年龄年龄≤40岁（如体能状态良好，可延伸至岁（如体能状态良好，可延伸至50岁）岁） 有相合同胞供者有相合同胞供者 非清髓移植预处理，显示良好效果非清髓移植预处理，显示良好效果 计划行计划行HSCT者，不用者，不用IST，，避免输血避免输血 干细胞源骨髓优于外周血干细胞源骨髓优于外周血 排斥率排斥率5 – 10%，，GVHD25 ～～ 40%，，仍是最大问仍是最大问题题 预处理方案的改进预处理方案的改进 其他干细胞源（非亲缘、脐血）其他干细胞源（非亲缘、脐血） 长期生存长期生存80 ～～ 90%免疫抑制治疗免疫抑制治疗 不适合不适合HSCT者（重型或输血依赖性非重型再障）者（重型或输血依赖性非重型再障） 用免疫抑制治疗前，应控制感染用免疫抑制治疗前，应控制感染 ATG+环孢素联合，优于单药环孢素联合，优于单药 重型再障重型再障6个月时的疗效为个月时的疗效为60 ～～ 70%  3 ～～ 4 年的总生存率为年的总生存率为65 ～～ 70%  11年有效生存率年有效生存率为为 39%  复发率为复发率为30 ～～ 40% 有效或无失败生存率（有效或无失败生存率（failure-free survival ）：）：无复发、无无复发、无PNH, MDS, AML 或实体瘤发生的生存或实体瘤发生的生存免疫抑制治疗免疫抑制治疗 延长环孢素（延长环孢素（>6个月，个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢 环孢素耐药见于为环孢素耐药见于为26～～62% 患者患者 PNH、、MDS/AML 或或实体瘤实体瘤 11 年时发生率年时发生率 10%、、 8% 和和 11% （（长期随访）长期随访） 预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死 方案中加入方案中加入G-CSF（（3 ～～ 4个月）有助于提高中性粒细胞，但并个月）有助于提高中性粒细胞，但并 不提高总疗效不提高总疗效 （可能有助于预测治疗反应），（可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑价值可疑免疫抑制治疗免疫抑制治疗 首次首次IST无效，可考虑再次使用无效，可考虑再次使用ATG（（不同种属抗血清）不同种属抗血清） 无效者二次治疗有效率约无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约，复发者有效率约2/3 失败者第三次用失败者第三次用ATG治疗者例数少，难于评估，但副作用增加治疗者例数少，难于评估，但副作用增加 复发者第三次复发者第三次ATG治疗可能仍有效治疗可能仍有效 接受多次接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗免疫抑制治疗免疫抑制治疗IST失败的原因：失败的原因： 发病机制不同发病机制不同 误诊误诊 干细胞池枯竭（免疫攻击的结果）干细胞池枯竭（免疫攻击的结果） 免疫抑制治疗的强度不足免疫抑制治疗的强度不足 免疫抑制治疗长期并发症免疫抑制治疗长期并发症 血液克隆性疾病（血液克隆性疾病（PNH, MDS, AML）） 实体瘤实体瘤 出现下列情况，应疑及克隆性血液病：出现下列情况，应疑及克隆性血液病： ▬ 白细胞异常升高白细胞异常升高 ▬ 周血幼稚细胞周血幼稚细胞 ▬ 周血有核红细胞周血有核红细胞 ▬ 骨髓变化（超出再障的预期）骨髓变化（超出再障的预期） ▬ 脏器肿大脏器肿大免疫抑制治疗免疫抑制治疗IST失败者的治疗：失败者的治疗： 条件允许，考虑非亲缘供者条件允许，考虑非亲缘供者HSCT 无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验再障妊娠患者的处理再障妊娠患者的处理 妊娠时，再障易复发或加重妊娠时，再障易复发或加重 终止妊娠的利弊评估终止妊娠的利弊评估 如继续妊娠，以最佳支持为宜如继续妊娠，以最佳支持为宜 维持血小板维持血小板 20×109/L 可采用可采用CsA治疗，对妊娠影响不大治疗，对妊娠影响不大不主张应用的治疗方法不主张应用的治疗方法 不再主张应用皮质激素，无效且增加感染机会不再主张应用皮质激素，无效且增加感染机会 大剂量皮质激素：效果差，副作用多大剂量皮质激素：效果差，副作用多 大剂量大剂量CTX：非移植者不主张单独应用：非移植者不主张单独应用THANK YOU THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!FOR YOUR ATTENTION!。