局麻药毒性预防解读.ppt

南京中医药大学附属医院麻醉科 崔苏扬区域神经阻滞麻醉局麻药中毒的处理      —美国区域麻醉和疼痛学会局麻药全身毒性管理方案解读Local Anesthetic Systemic Toxicity，LAST§局麻药中毒：血液中局麻药浓度超过机体耐受能力，引起中枢神经系统或心血管系统出现各种兴奋或抑制的临床症状§LAST发生率：周围神经阻滞15-20例/万                            椎管内4例/万§常见原因：使用过量、误入血管、注射部位吸收过快和超敏常见因素常见因素§血浆中局麻药过多•吸收与分布的速率•注射的方式：IV、穿刺点注射§低 PaCO2加重抽搐§高钾增加毒性§血液高色氨酸浓度引起癫痫样抽搐(单胺氧化酶抑制剂-研究较少 )临床表现§中枢神经系统：口唇麻木、头痛、头晕、眼球震颤、肌肉强直、惊厥甚至昏迷通过吸氧、镇静、稳定呼吸循环多能好转，而且药物充分代谢后恢复较好§心血管系统：低血压、心动过缓、心律失常、心脏停搏（一但局麻药表现为严重的心脏毒性反应，又缺乏有效地处置手段）临床诊断临床诊断§       LA全身毒性的表现、体征和时机无法预测。

因为目前没有一种潜在的解毒剂可用于这种威胁生命的并发症，因此，治疗LA毒性最重要的一步是诊断那些在区域阻滞后出现精神状态改变或心血管不稳定的患者§    CNS症状常常比较精细或缺乏；§    心血管表现，特别是低血压或心动过缓，常常是严重LA毒性的表现；§毒性综合症可发生在注射后的一小时甚至更长时间CNS兴奋（激动、混乱、颤搐、癫痫）、抑制（困倦、迟钝、昏迷或呼吸暂停）、或非特异性神经表现（金属味、口周感觉异常、复视、耳鸣、头晕）是LA毒性的表现§      进行性低血压和心动过缓，导致心跳停止，是严重LA心血管毒性的典型表现心室异位节律、多形性室性心动过速和室颤也常出现Systemic Toxicity - LidocaineSystemic Toxicity - Bupivicaine特殊病例报告病例一§女性，84岁，ASAIII级，拟在腋路臂丛麻醉下行挛缩松解术§1%罗哌卡因40 ml，15分钟后头晕，随即意识消失，全身抽搐，2 min后心电图出现室性早搏，心动过缓致心跳停止，常规复苏无效§给予20%脂肪乳100ml,持续输注200ml（10ml/min），当总量达到200 ml,4ml/kg,心率恢复§病人转入ICU后3小时拔管，未遗留神经系统缺陷，随后检查未发现心梗或肺栓证据病例二§       中年男性，采用布比卡因和甲哌卡因行臂丛神经阻滞。

用药几分钟后患者发生心搏骤停§      经过20min的标准化心肺脑复苏(CPCR)处理，包括多次电除颤和多次静脉注射肾上腺素、阿托品、胺碘酮以及加压素等，患者仍然处于心跳停止状态，心电图(ECG)显示间断有室速和室颤波形§      给予20%脂肪乳剂100ml 后,结合除颤和胸部按压15s内患者心脏恢复窦性节律，给予肾上腺素和阿托品后患者心率恢复至90次/min继续以（kg·min）的速度注射脂肪乳剂2h，患者在3h后拔除气管导管，苏醒后没有遗留任何神经系统缺陷病例三§     女性患者，85岁，行右踝术后清创手术§     1%利多卡因+0.25%罗哌卡因，行坐骨神经、股神经阻滞（30ml+ 10ml）阻滞§阻滞后，即刻患者抽搐，神志不清，呼之不应，BP、SPO2正常§     丙泊酚50mg，面罩给氧，辅助呼吸，20min后手术结束，送PACU观察，苏醒后返回病房病例四§      男性，36岁，因半月板损伤行“关节镜检+半月板修整术”§ 腰丛+坐骨神经阻滞，利多卡因300 mg、罗哌卡因15o mg§      坐骨神经阻滞结束平卧，患者意识丧失，抽搐，血压、SPO2正常。

§      丙泊酚100mg呼吸不规则，手控辅助通气，外科医生完成手术5minPaCO2 82mmHg，后续几次测定仍表现为高PaCO2，较前呈下降趋势，给予脂肪乳100ml 由于没有进行气管插管，麻醉医生一直在手控辅助呼吸，直到呼吸平稳，送PACU吸氧观察，病人清醒后返回病房回访，病人无特殊回忆病例五(1)§       男性，58岁，关节镜下右侧肩部韧带修复术 曾接受冠脉移植术 ，间断服用硝酸甘油，阿替络尔，赖洛普利，单硝酸异硝酸脂，肠溶阿司匹林， 氯吡咯雷等药，术前一周停药） EKG：右束支传导阻滞，左前分支传导阻滞，伴陈旧性前壁心梗 §      入室BP 120/80，SpO2 98％，HR 60        麻醉：肌间沟臂丛神经阻滞，0.5%布比卡因20ml+1.5%甲派卡因20ml ，缓慢注射，5ml回抽一次，无回血推药时患者清醒交谈 拔出针30秒后出现强制性阵发性痉挛抽搐立即面罩吸氧 ，并静注50mg丙泊酚，后抽搐停止2分钟后抽搐重现，再静注100mg丙泊酚，出现血压下降，心脏停搏 病例五（2）            心肺复苏： 气管插管 ，20分钟的心肺复苏无明显效果（3mg肾上腺素、2mg阿托品，300mg胺碘酮、40u血管加压素； 体外电除颤3次后 间断出现室性心动过速和停搏，脉搏间断出现。

 20分钟后准备体外转流§  给与20％脂肪乳剂100ml从外周静脉注入， 继续心脏按压并除颤1次脂肪乳剂用后15s出现窦性心率－－90bpm，循环重现 持续脂肪乳剂 静脉滴注 2小时2.5h 后拔出气管导管，患者清醒术后没有出现神经系统并发症，没有发生输注脂肪乳剂的并发症，心脏造影冠脉狭窄LA全身毒性预防§监测ECG、BP、SaO2和患者保持交流以便及时发现毒性表现§根据以下情况观察并谨慎操作，同时限制LA剂量：           1、注射部位、高碳酸血症、老年、心功能差、缺血性心脏病、心脏传导阻滞、代谢性疾患或血浆蛋白异常降低           2、注射前回抽注射器，观察是否有血液或脑脊液注射小剂量、逐渐增加（留有间隔），观察毒性症状和体征           3、使用药物标示（如含肾上腺素的LA）根据已知的反应，观察试验剂量的起效、持续和限度，判断是否有误注注射后持续监测患者，因为峰药物浓度可持续到30分钟才出现American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Checklist for Treatmentof Local Anesthetic Systemic Toxicity特别提示特别提示 The Pharmacologic Treatment of Local Anesthetic Systemic Toxicity (LAST)is Different from Other Cardiac Arrest Scenarios 局麻药全身反应的药物治疗不同于局麻药全身反应的药物治疗不同于其它心跳骤停的处理其它心跳骤停的处理处理方案   步骤一§寻求帮助§初期的重点         气道管理: 纯氧通气          Seizure suppression:苯二氮卓类;          心血管不稳定，避免应用propofol          Alert the nearest facility having CPB管理方案   步骤二§心律失常的管理§Basic and Advanced Cardiac Life Support (ACLS)持续不断的心脏复苏处理§避免使用vasopressin, calcium channel blockers, beta blockers, or local anesthetic§小剂量应用肾上腺素（小剂量应用肾上腺素（用量<1 mcg/kg）管理方案   步骤三§局部神经阻滞前核查表：      1、核对病人；      2、回顾过敏实验和凝血功能检查；      3、再次确定外科手术步骤；      4、再次确认神经阻滞计划并做局部标记；      5、准备必要用品，药物和术中液体贴标签；      6、准备急救用具如开放气道，吸引装置，血管活性药及脂肪乳剂；      7、选择ASA推荐：开放静脉，镇静，吸氧装置等；      8、无菌技术：双手消毒，面罩和消毒手套等；      9、体位改变或者初次阻滞后，需要进行再次阻滞时可短暂休息。

脂肪乳剂LE用于LAST的研究§1998年Weinberg GL在Anesthesiology上发表了脂肪乳剂（LE）-布比卡因的第一个大鼠在体研究：LE预处理和复苏能够预防并治疗布比卡因诱导的大鼠心脏停搏§2006年Rosenblall MA等在Anesthesiology上报道LE成功复苏布比卡因-甲哌卡因中毒的临床个案：20%英特利匹特（一种长效脂肪乳剂），开启了LE治疗LAST的临床篇章脂肪乳剂LE用于LAST的研究§Weinberg GL,等使用生理盐水或不同浓度脂肪乳剂处理，在注射布比卡因制造心跳骤停模型，比较复苏成功率和布比卡因致心跳骤停剂量Weinberg GL, VadeBoncouer TR, Ramaraju GA,et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid emulsion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88:1071Y1075.心跳骤停时血浆中布比卡因浓度§发现随着脂肪乳预处理剂量增加，心跳骤停时血浆布比卡因浓度增加Weinberg GL, VadeBoncouer TR, Ramaraju GA,et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid emulsion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88:1071Y1075.脂肪乳使布比卡因半数致死量LD50升高Weinberg GL, VadeBoncouer TR, Ramaraju GA,et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid emulsion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88:1071Y1075.脂肪乳在局麻药中毒中的复苏效果Weinberg GL, VadeBoncouer TR, Ramaraju GA,et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid emulsion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology. 1998;88:1071Y1075.      脂肪乳剂输注改变了大鼠布比卡因心跳骤停的剂量反应关系。

布比卡因进入了脂质分布相，可能解释了这一结果为解救布比卡因中毒提供了新的路径脂肪乳逆转局麻药毒性的可能机制一、脂质复苏的假设                 脂肪乳可提供一种脂质吸附介质,使与心肌细胞结合的局麻药解离而返回循环中,心肌功能得以迅速恢复输注脂肪乳后在血管内形成脂质层,使脂溶性药物如布比卡因隔离在其中,即从水相进入脂相，相对的减少布比卡因血浆中游离药物浓度脂肪乳逆转局麻药毒性的可能机制二、线粒体能量代谢假设              局麻药抑制钙通道、肌浆网的钙释放和线粒体的内部脂肪酸输送,影响能量代谢因此，局麻药对心肌细胞质活性的多种直接作用增加其心脏毒性输入脂肪乳剂可能通过增加细胞内的游离脂肪酸浓度,从而逆转局麻药对心肌细胞线粒体膜的肉毒碱脂肪酰转移酶(CACT) 的抑制,恢复心肌细胞通过脂肪酸氧化产生ATP的能力脂肪乳逆转局麻药毒性的可能机制三、降低局麻药血清浓度           增加代谢、再分布、或也许分隔局麻药离开受体进入组织内的脂质中这一过程不只是从终末器官平衡转移到血浆，重新分布也许是解毒机制之一脂肪乳对神经毒的解救§       脂肪乳主要用于局麻药中毒心脏毒性的解救，而关于神经毒性已有许多的药物治疗，而对脂肪乳的疗效较少关注。

Litz的研究认为脂肪乳不但可以解救心脏毒性，也可以解救神经系统毒性，扩大了脂肪乳在局麻药中毒的应用范围，意义重大脂质在LAST中应用存在问题？一、临床有效安全剂量？二、量效关系？三、局麻药所致心跳骤停，常规CPR无效时，行CPB还是脂肪乳？问题  一§     目前脂肪乳只是作为经验治疗用于临床，尚无法证实其在进一步心脏复苏中的作用         有越来越多的病例报道认为脂肪乳在LAST中应用是可行的病例报道的局麻药不只限于布比卡因，也有罗哌卡因和甲哌卡因等事实上，其他的一些药物（维拉帕米、丁胺苯丙酮，氯丙嗪）过量亦可用脂肪乳解救，这也证实了脂肪乳的作用问题 二§       通常的方法，一旦发生心血管反应，CPR仍是常规治疗手段，CPB是公认治疗LAST心跳停搏唯一有效方法随着脂肪乳作为一种治疗手段的出现，两者是否相矛盾？也有以常规手段成功抢救LAST心脏停搏的报道，但常规手段联合脂肪乳成功抢救的病例更多所以，脂肪乳疗法在尚未被阐明作用机制、精确计量和使用方法的情况下，仍不失为一种可行有效地治疗方法 脂肪乳剂浓度的选择§     将30%LE用于治疗LAST临床上并无相应报道，但罗哲等人比较了不同浓度脂肪乳剂对急性轻型胰腺炎的效果与安全性。

结果认为：在急性轻型胰腺炎中使用脂肪乳剂是安全的，而不同浓度对安全性、有效性影响不明显脂肪乳剂浓度的选择§     也有研究认为10%的LE较20%的LE能产生更多的脂蛋白-X（LP-X）聚集，LP-X能导致胆固醇积聚、高胆固醇血症发生或增加胆固醇与血浆胆固醇酯的比值结合前述本病例使用30%LE救治LAST的经验，我们更推荐使用高浓度的LE低速输注LAST何时给予脂肪乳剂治疗？             近来随着脂肪乳剂解救成功的病例增多，越来越多的报道认为，一旦出现局麻药中毒的表现或疑似症状，就应使用脂肪乳剂，早期应用可以防止或减轻局麻药所致不良后果的进一步恶化                    “Early treatment with intralipid may help prevent cardiac arrest and speed successful resuscitation efforts.”局麻药中毒处理预案（1）§       发现患者轻度兴奋、多语、面红或表情淡漠、面色苍白和肌肉小抽搐等症状，立刻停止给局麻药、面罩吸氧与静注咪唑安定§       严重者出现胸闷、头痛、心悸，全身肌肉抽搐乃至惊厥时，停止给局麻药；面罩吸氧；咪唑安定；同时给予20%脂肪乳100ml(2 min),并20%脂肪乳150ml输注（15 min）。

病情平稳后改全麻手术局麻药中毒处理预案（2）§       有明显心脏毒性时，如心律失常（心动过缓、房性、室性早搏、室扑、室颤），QRS增宽、血压下降等症状，应立即请求支援，并做好CPR的准备§        同时可给与20%脂肪乳100ml(2 min)静注,20%脂肪乳150ml滴注（15 min）如果循环未能恢复到足够水平，间隔5min可重复单次注射两次，并且增加持续输入的速度至0.5 ml/kg/min，持续到循环稳定在足够的水平为止§        必要时，还可应用苄溴氨、异丙肾等药物，协同CPR进行复苏局麻药中毒处理预案（3）§        LAST心跳停止时，首先应该进行标准化CPR,肾上腺素1mgiv再应用20%脂肪乳100ml(2 min），如果心跳停止前已输注脂肪乳，总量已达4 mg/kg， 20%脂肪乳300ml，iv滴注(15 min），总量（8 ml/kg）§      进行除颤或肾上腺素1 mg iv的同时可重复应用20%脂肪乳100ml(2 min）病情好转，平稳后安返病房若病情好转，生命体征尚不稳定或未清醒则送ICU继续抢救脂肪乳用于LAST中的注意事项（1）       在使用局麻药可能出现潜在心脏毒性的手术室，应准备随时可用的20%英脱利匹特1000ml，以及如何使用的规定。

目前国内大多数医院的药房均有脂肪乳（不一定是20%英脱利匹特），尽管其他脂肪乳的效果尚不清楚，但我们也有抢救成功的案例       异丙酚制剂中也含有英脱利匹特成分，如得普利麻，紧急状况下也可以谨慎小剂量使用但异丙酚存在明显的心血管抑制作用，不能代替英脱利匹特脂肪乳用于LAST中的注意事项（2）             LAST心跳停止脂肪乳治疗期间必须持续进行CPR，LA导致心跳停止到恢复循环可能需要时间超过1h        英脱利匹特属于老药新用，其机制尚需要进一步的实验室和临床试验深入的研究Thank You For Your Attention。