肿瘤浸润与转移.ppt

恶性性肿瘤的瘤的组织浸浸润与与转移移TISSUE INVASION AND METASTASIS OF MALIGNANT TUMORS￿￿￿￿田田￿￿￿￿源源 ￿ ￿北京大学医学部北京大学医学部（山（山东省千佛山医院）省千佛山医院）主要内容主要内容• •二、浸润相关研究二、浸润相关研究• •一、总一、总 论论• •三、转移相关研究三、转移相关研究• •四、总四、总 结结一、一、总论• •Hallmarks of cancer:the next generation.2011.02.013Hallmarks of cancer:the next generation.2011.02.013肿瘤浸瘤浸润和和转移移定义：组织浸润：瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润肿瘤转移：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移• •近近• •远远•肿肿•瘤瘤•浸浸•润润•与与•转转•移移• •Tissue invasion and metastasis: Molecular, biological and clinical perspectivesTissue invasion and metastasis: Molecular, biological and clinical perspectives。

2015.03.0082015.03.008•二、浸润的相关研究•局局•部部•浸浸•润润•的的•过过•程程局部局部浸浸润的的过程程1.肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin ↓、Fn↓→细胞间连接↓；2.肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强： Ln受体 ↑, Fn受体 ↑；3.肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质， Cathepsin-u-PA溶解 Ln、Fn ；4.肿瘤细胞的移出：阿米巴运动→游出 常常见浸浸润相关基因相关基因E-钙钙黏素黏素: 介介导导同型同型细细胞胞间间的黏附，的黏附，维维持持组织结组织结构的极性和构的极性和完整性完整性.低表达参与低表达参与肿肿瘤的浸瘤的浸润润CD44V6:  黏附分子黏附分子,高表达参与高表达参与肿肿瘤的浸瘤的浸润润.VEGF: 刺激血管形成，增加通透性刺激血管形成，增加通透性,高表达参与高表达参与肿肿瘤的浸瘤的浸润润uPA: 溶解基溶解基质质MMPs: 降解降解细细胞外基胞外基质质和基底膜和基底膜常常见浸浸润相关基因相关基因MIF:MIF:诱导诱导p53p53失活失活, ,增加血管生成，降解基增加血管生成，降解基质质HER-2:HER-2:调节细调节细胞增殖胞增殖, ,活化活化, ,移移动动COX-2:COX-2:促促进进血管生成血管生成, ,上上调调VEGF, PDGF, FGFVEGF, PDGF, FGF的功能的功能Syndecan:Syndecan:参与参与细细胞与基胞与基质质, ,细细胞胞- -细细胞黏附胞黏附E-CADHERINE-CADHERIN许许多多研研究究证证实实E-CadE-Cad与与肿肿瘤瘤浸浸润润、、转转移移呈呈负负相相关关，，可可能能由由于于E-E-CadCad能促能促进进瘤瘤细细胞的同胞的同质质型粘附不易使瘤型粘附不易使瘤细细胞从瘤体上脱落。

胞从瘤体上脱落体体外外试试验验表表明明，，有有E-CadE-Cad表表达达的的肿肿瘤瘤细细胞胞株株无无浸浸润润性性，，而而浸浸润润型型的的肿肿瘤瘤细细胞胞株株则则无无E-CadE-Cad表表达达E-CadE-Cad表表达达与与肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化之之间间有有密密切切关关系系，，分分化化好好的的细细胞胞E-CadE-Cad正正常常，，分分化化差差的的细细胞胞E-CadE-Cad不不表表达达编编码码E-CadE-Cad的的基基因因是是肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因，，此此基基因因突突变变或或缺缺失失导导致致细细胞胞过过度增生，度增生，细细胞形胞形态态及分化异常及分化异常 • •Berx and van Roy,2009; Cavallaro and Christofori,2004.Berx and van Roy,2009; Cavallaro and Christofori,2004.• •Inverse relationship between E-cadherin and p27Kip1 expression in renal cell carcinoma.Int J Inverse relationship between E-cadherin and p27Kip1 expression in renal cell carcinoma.Int J • •Oncol, 33 (2008), pp. 41–47Oncol, 33 (2008), pp. 41–47E-CADHERINE-CADHERINE-cadherinE-cadherin被确立被确立为为上皮上皮间质转间质转化化(EMT)(EMT)起关起关键键作用的中介。

因此，主要的作用的中介因此，主要的钙钙粘附分子表达增粘附分子表达增强强可能提供潜在的作可能提供潜在的作为为一种策略来控制一种策略来控制转转移，但移，但实现这实现这一一潜力，已被潜力，已被证证明是很困明是很困难难的到目前到目前为为止，已止，已经经有一些有一些报报告，确告，确认认在在这这方面可行的治方面可行的治疗疗方案即多不方案即多不饱饱和脂肪酸和脂肪酸γ-γ-亚亚麻酸（麻酸（GLAGLA），二高），二高-γ--γ-亚亚麻酸（麻酸（DGLADGLA），都可通），都可通过饮过饮食食获获得据据报报道，道，这这些物些物质质在癌在癌细细胞中胞中E-cadherinE-cadherin和和桥桥粒粒钙钙粘素的关粘素的关键调节键调节中重要作中重要作用，例如可以用，例如可以对对胰腺癌、乳腺癌患者胰腺癌、乳腺癌患者产产生有益的影响生有益的影响[1][1]，，[2][2]，，[3][3]和和[4][4][1]Br J Cancer, 77 (1998), pp. 731–738[2]R.A. Hawkins, K. Sangster, M.J. Arends.J Pathol, 185 (1998), pp. 61–70[3]Cancer Res, 55 (1995), pp. 5043–5048[4]Crit Rev Oncol Hematol, 27 (1998), pp. 179–209 CLAUDINS紧密连接蛋白（ Claudins）：家族成员众多，对于维持细胞之间的正常粘附有重要的作用。

正细胞粘附既是维持组织结构稳定的基本条件,也是细胞运动和发挥功能的调节因素,并且对细胞的增殖、分化有重要影响诸多研究表明，其在诸多肿瘤中呈现异常表达的状态，如乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌等，且与肿瘤细胞的局部浸润与转移但是在肿瘤发生发展过程中中与细胞内外物质的相互作用及具体调节机制与家族其他成员的相互作用仍未完全明了Cancer￿￿prevention￿￿and￿￿therapy￿￿through￿￿the￿￿modulation￿￿of￿￿the￿￿tumor￿microenvironment.2015Cancer￿￿prevention￿￿and￿￿therapy￿￿through￿￿the￿￿modulation￿￿of￿￿the￿￿tumor￿microenvironment.2015• •期待大家继续研究期待大家继续研究EMTEMT(EPITHELIAL-MESENCHYMAL￿TRANSITION)2009年Klymkosky等研究表明，上皮细胞间质转化后可以获得侵袭、抵抗凋亡和扩散的能力，这一特性在肿瘤细胞局部浸润及远处转移的过程中极易被激活【1】一些转录因子，如snail,Slug,Twist,Zeb1/2；在胚胎时期起到协调EMT转移过程的作用，这些转录因子在大量恶性肿瘤中表达，且在动物实验模型中已被证实有肿瘤细胞的局部浸润和转移有关【2】。

【1】Klymkosky and Savagner,2009;Ployak and Weinberg,2009;Thiery et al.,2009;【2】Micalizzi et al.,2010; Taube et al.,2010; Schmalhofer et al.,2009;EMTEMTEMT(EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION)Yamanaka（山中伸弥）：Snail-induced EMT promotes cancer stem cell-like properties in head and neck cancer cells[1].Huang C:  Cripto-1 Promotes the Epithelial-Mesenchymal Transition in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells[2].[1]Oncol Rep. 2015 Oct 26. doi:10.3892/or.2015. 4348[2]Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:421285. doi: 10.1155/2015/421285. Epub 2015 Sep 17小小 结• •EMTEMT• •MMPsMMPs• •ClaudinsClaudins• •CadherinCadherin• •InvasionInvasion• •HER-2HER-2• •COX-2COX-2• •VEGFVEGF• •CD44V6CD44V6•三、转移的相关研究•转转•移移•的的•过过•程程转移的过程①肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；⑤在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；⑥到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。

诱发血管形成血管形成（INDUCING ANGIOGENESIS）• •Nagy et al.,2010;Baluk et al.2005Nagy et al.,2010;Baluk et al.2005• •Maturation factorsMaturation factors• •No growth factorsNo growth factors• •TightTight• •LeakyLeaky• •IntegrinsIntegrins• •Fewer Fewer supporting supporting cellscells• •Growth factors (VEGF)Growth factors (VEGF)• •Support cellsSupport cells诱发血管形成血管形成（INDUCING ANGIOGENESIS）• •正常组织血管正常组织血管• •肿瘤组织血管肿瘤组织血管诱发血管形成血管形成（INDUCING ANGIOGENESIS）• •正常组织血管正常组织血管• •肿瘤组织血管肿瘤组织血管诱发血管形成血管形成（INDUCING￿ANGIOGENESIS）During￿tumor￿progression,an￿"angiogenic￿switch"is￿always￿activated￿and￿remains￿on,causing￿normally￿quiescent￿vasculature￿to￿continually￿sprout￿new￿vessels￿that￿help￿sustain￿expanding￿neoplastic￿growths.(Hanahan￿and￿folkman,1996)• •angiogenic switch?angiogenic switch?• •VEGF-AVEGF-A• •TSPTSP• •Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjsmin,2003.Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjsmin,2003.诱发血管形成血管形成（INDUCING￿ANGIOGENESIS）• •VEGF-AVEGF-A• •VEGFR1VEGFR1• •VEGFR2VEGFR2• •VEGFR3VEGFR3• •hypoxiahypoxia• •oncogeneoncogene• •signalingsignaling• •Ferrara,2009;Mac Gabhann and Popel,2008;Carmeliet,2005.Ferrara,2009;Mac Gabhann and Popel,2008;Carmeliet,2005.• •Baeriswyl and Christofori,2009.      Kazerounian et al,2008.Baeriswyl and Christofori,2009.      Kazerounian et al,2008.• •fibroblast growth factor(FGR)fibroblast growth factor(FGR)• •T TSPSP-1-1• •suppressive signalssuppressive signals诱发血管形成血管形成（INDUCING￿ANGIOGENESIS）VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A–independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients. The biological functions of VEGF-B in cancer progression remain poorly understood. we report that VEGF-B promotes cancer metastasis through the remodeling of tumor microvasculature. Knockdown of VEGF-B in tumors resulted in increased perivascular cell coverage and impaired pulmonary metastasis of human melanomas.                                                                                  Yihai Cao. PNAS. 2015 May 26• •继续研究？继续研究？VEGF-CVEGF-CVEGF-C通过与其受体VEGFR2/VEGFR3结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官。

许多肿瘤细胞都表达VEGF-C,并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关 Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;120:436-442　　VEGF-DVEGF-DVEGF-D具有促进内皮细胞迁移的作用，可与VEGF受体VEGFRs、VEGFR-2及VEGFR-3结合，这些受体与VEGF-D结合后发挥促进内皮迁移作用，从而促进血管生成目前，其促进上皮细胞转移的机制还不太明了，不过有研究表明可能与ＦＡＫ途径有关• •继续研究？继续研究？大量研究大量研究实验表明，表明，VEGF家族可直接或家族可直接或间接的与接的与肿瘤瘤转移有移有关，而与关，而与肿瘤瘤转移最密切的移最密切的则是是VEGF-A，，VEGF-C.针对VEGFVEGF抗抗肿瘤治瘤治疗贝伐单抗是IgG1单克隆抗体与VEGF高亲和力结合 直接抑制VEGF活性阻断与VEGFR1和VEGFR2的结合从而抑制肿瘤血管形成• •应用应用应用应用VEGF VEGF 抑制剂（抑制剂（抑制剂（抑制剂（1 1天）天）天）天）• •PECAM-1PECAM-1• •500 µm500 µm• •在应用在应用VEGFVEGF抑制剂后，抑制剂后，RIP-TagRIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化小鼠的肿瘤血管出现退化• •应用应用应用应用VEGFVEGF抑制剂（抑制剂（抑制剂（抑制剂（2 2天）天）天）天）• •应用应用应用应用VEGFVEGF抑制剂（抑制剂（抑制剂（抑制剂（7 7天）天）天）天）• •基线基线基线基线•在VEGF信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局• •未经治疗的肿瘤未经治疗的肿瘤未经治疗的肿瘤未经治疗的肿瘤• •存在高水平的存在高水平的存在高水平的存在高水平的VEGFVEGF• •开始开始开始开始VEGFVEGF• •抑制作用抑制作用抑制作用抑制作用• •结局结局结局结局#1:#1:• •肿瘤血管退化肿瘤血管退化肿瘤血管退化肿瘤血管退化• •结局结局结局结局 #2:#2:• •存活血管存活血管存活血管存活血管正常化正常化正常化正常化• •血流受损血流受损• •血流改善血流改善• •应用血管生成抑制剂应用血管生成抑制剂应用血管生成抑制剂应用血管生成抑制剂• •（（（（1 1 周）周）周）周）• •血管网血管网血管网血管网• •低氧低氧低氧低氧 （（（（哌莫硝唑）哌莫硝唑）哌莫硝唑）哌莫硝唑）• •血管（血管（血管（血管（CD31CD31））））• •血管生成抑制剂对肿瘤的作用血管生成抑制剂对肿瘤的作用 : :• •促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧• •100 µm100 µm• •RIP-Tag2RIP-Tag2小鼠肿瘤小鼠肿瘤小鼠肿瘤小鼠肿瘤• •对血压的影响对血压的影响对血压的影响对血压的影响• •压力感受器反应压力感受器反应压力感受器反应压力感受器反应• •血管舒张血管舒张血管舒张血管舒张• •(NO(NO和和和和PGIPGI2 2释放释放释放释放) )• •对血管生成的作用对血管生成的作用对血管生成的作用对血管生成的作用• •ECEC增殖增殖增殖增殖• •迁移迁移迁移迁移• •管道形成管道形成管道形成管道形成• •通透性增高通透性增高通透性增高通透性增高• •对血管稳态的影响对血管稳态的影响对血管稳态的影响对血管稳态的影响• •ECEC存活存活存活存活• •血管完整性血管完整性血管完整性血管完整性• •对免疫调节的影响对免疫调节的影响对免疫调节的影响对免疫调节的影响• •抑制树突状细胞功抑制树突状细胞功抑制树突状细胞功抑制树突状细胞功能能能能• •对骨髓功能的影响对骨髓功能的影响对骨髓功能的影响对骨髓功能的影响• •造血和造血和造血和造血和/ /或骨髓形成或骨髓形成或骨髓形成或骨髓形成• •对甲状腺功能的影响对甲状腺功能的影响对甲状腺功能的影响对甲状腺功能的影响• •刺激甲状腺细胞刺激甲状腺细胞刺激甲状腺细胞刺激甲状腺细胞• •对肾功能的影响对肾功能的影响对肾功能的影响对肾功能的影响• •蛋白滤过蛋白滤过蛋白滤过蛋白滤过• •足细胞存活足细胞存活足细胞存活足细胞存活• •对凝血级联活化的影响对凝血级联活化的影响对凝血级联活化的影响对凝血级联活化的影响• •组织因子释放组织因子释放组织因子释放组织因子释放• •vWFvWF释放释放释放释放• •VEGFVEGF的各种生物学作用的各种生物学作用的各种生物学作用的各种生物学作用• •EC=EC=内皮细胞；内皮细胞；内皮细胞；内皮细胞；NO=NO=一氧化氮；一氧化氮；一氧化氮；一氧化氮；PGI2=PGI2=前列环素；前列环素；前列环素；前列环素；• •VEGF=VEGF=血管内皮生长因子；血管内皮生长因子；血管内皮生长因子；血管内皮生长因子；vWF,vWF,血管假性血友病因子血管假性血友病因子血管假性血友病因子血管假性血友病因子• •VEGFVEGF贝伐珠伐珠单抗抗对VEGF的抑制效的抑制效应：：可改善可改善临床床预后后*Bevacizumab is licensed for use in glioblastoma in 29 countries including US, not licensed in EU‡Bevacizumab not licensed for use in ovarian cancer• •转移性转移性• •结直肠癌结直肠癌• •转移性转移性• •非小细胞肺癌非小细胞肺癌• •转移性转移性• •乳腺癌乳腺癌• •转移性转移性• •肾细胞癌肾细胞癌• •复发性复发性• •恶性胶质瘤恶性胶质瘤* *• •一线治疗一线治疗• •卵巢癌卵巢癌‡ ‡•所有肿瘤都富血管？•NONO• •pancreatic ductal pancreatic ductal • •adenocarcinomasadenocarcinomas• •(Olive et al.,2009)(Olive et al.,2009)• •贫乏血管贫乏血管• •renal and pancreaticrenal and pancreatic• •neuroendocrine neuroendocrine • •carcinomacarcinoma（（Zee et al.,2010Zee et al.,2010））• •肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的• •一个复杂过程；例：一个复杂过程；例：RASRAS、、MYCMYC基因，以及有免疫细胞通过免疫基因，以及有免疫细胞通过免疫• •炎症产生的细胞因子。

炎症产生的细胞因子• •（（Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjamin,2003Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjamin,2003））血小板反血小板反应蛋白蛋白-1-1TSP-1TSP-1TSP-1是一种从人血小板分离出来的分子量 为142,000道尔顿的糖蛋白 (Lawler et al. 1978)在1990年，TSP-1成为首个被确定的内源性血管生成抑制物 (Good et al. 1990)TSP-1TSP-1影响影响肿瘤瘤进展的机制展的机制抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性诱导内皮细胞凋亡抑制内皮细胞迁移抑制NO信号途径 • •TSP-1TSP-1通过通过• •CD47CD47和和CD36CD36• •抑制抑制NONO• •–cGMP–cGMP• •信号途径信号途径• •(Jeff S. (Jeff S. Isenberg Isenberg et al. et al. 2009)2009)• •CD47 antibody-CD47 antibody-- -急性髓系白血病急性髓系白血病• •腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶• •（细胞内能量的开关）（细胞内能量的开关）• •TSP-1TSP-1有对抗有对抗• •VEGFVEGF的作用的作用• •且降低循环且降低循环• •内皮细胞内皮细胞• •数目数目• •(Patrick R. et al.(Patrick R. et al.• • 2012) 2012)• •TSP-1TSP-1诱导内皮细胞凋亡通路诱导内皮细胞凋亡通路(Patrick R. et al. 2012)(Patrick R. et al. 2012)TSP-1￿￿TSP-1￿￿和和￿￿ENDOSTAIN-18￿￿ENDOSTAIN-18诸多研究表明，TSP-1和Endostain-18对于肿瘤的血管生成起到负调节作用[1]。

如果将两者敲除，那么实验小鼠的移植瘤将加速生长如果外周循环中两者的编码蛋白含量升高，则小鼠肿瘤的生长将受到一定程度抑制[2]• •[1]Ribatti,2009;Kazerounian,et al.,2008; Folk,2006,2002; Nyberg et al.,2005.[1]Ribatti,2009;Kazerounian,et al.,2008; Folk,2006,2002; Nyberg et al.,2005.[2]Ribatti,2009;Nyberg et al.,2005.[2]Ribatti,2009;Nyberg et al.,2005. TSP-1参与的抑制血管生成的生物学通路有待更进一步的研究下调或上调TSP-1的表达来促进或抑制血管生成，可能对研究和减少肿瘤转移具有重大意义EGFR表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor ,EGFR)是原癌基因C-erbB-1 (HER-1)的表达产物，EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。

EGFR HERHER家族家族• •HER2HER2（（ERBB2ERBB2，，NEU NEU ））• •HER1HER1（（erbB1erbB1，，EGFREGFR））• •HER3HER3（（erbB3erbB3））• •HER4HER4（（erbB4erbB4））• •正常人体腔上皮、腺上皮正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱及胚胎中均有普遍的微弱表达表达• •广泛分布于除血管组织外广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上的上皮细胞膜上• •除造血系统外的多数部位除造血系统外的多数部位有表达有表达• •除肾小球及周围神经外的除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到所有成年组织均可检测到其表达 • •易瑞沙、特罗凯易瑞沙、特罗凯• •cetuximabcetuximabEGFR/K-RASEGFR/K-RAS相关信号通路相关信号通路• •头头颈颈部部鳞鳞状状上上皮皮癌癌• •Lee, H.C., et al., Cancer metastasis and EGFR signaling is suppressed by Amiodarone-induced Versican V2. Oncotarget, Lee, H.C., et al., Cancer metastasis and EGFR signaling is suppressed by Amiodarone-induced Versican V2. Oncotarget, 2015.2015.• •cetuximabcetuximab• •The addition of MA to CT for patients with metastatic colorectal cancer does not prolong GS The addition of MA to CT for patients with metastatic colorectal cancer does not prolong GS and PFS. and PFS. （（Rosa B Rosa B et al. et al. Ecancermedicalscience. 2015 Oct 15;9:582. Ecancermedicalscience. 2015 Oct 15;9:582. ））乳腺癌中乳腺癌中EGFREGFR突突变的影响的影响• •Mccubrey J A, Abrams S L, Fitzgerald T L, et al. Roles of signaling pathways in drug resistance, cancer initiating cells Mccubrey J A, Abrams S L, Fitzgerald T L, et al. Roles of signaling pathways in drug resistance, cancer initiating cells and cancer progression and metastasis.[J]. Advances in Biological Regulation, 2015, 57:75–101.and cancer progression and metastasis.[J]. Advances in Biological Regulation, 2015, 57:75–101.• •lapatiniblapatinibEGFREGFR突突变对EMTEMT和和CICSCICS的影响的影响• •cancer cancer initiating initiating cellscells• •Mccubrey J A, Abrams S L, Fitzgerald T L, et al. Roles of signaling pathways in drug resistance, cancer initiating cells and Mccubrey J A, Abrams S L, Fitzgerald T L, et al. Roles of signaling pathways in drug resistance, cancer initiating cells and cancer progression and metastasis.[J]. Advances in Biological Regulation, 2015, 57:75–101.cancer progression and metastasis.[J]. Advances in Biological Regulation, 2015, 57:75–101.• •LY294002LY294002药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因指导意义指导意义吉非替尼吉非替尼（易瑞沙）（易瑞沙）埃罗替尼埃罗替尼（特罗凯）（特罗凯）EGFR基因突变EGFR基因野生型患者疗效差；EGFR基因突变型患者，尤其是Exon19缺失型和Exon21突变型患者疗效显著增加；Exon20如果790密码子发生突变，可能出现继发性耐药KRAS基因突变KRAS基因野生型患者疗效较好；KRAS基因突变型患者，疗效显著降低西妥昔单抗西妥昔单抗（爱必妥）（爱必妥）帕尼单抗帕尼单抗（维克替尼）（维克替尼）KRAS基因突变KRAS基因野生型患者疗效较好；KRAS基因突变型患者，疗效显著降低BRAF基因突变BRAF基因野生型患者疗效较好；BRAF基因突变型患者，疗效显著降低PI3CA基因突变PI3KCA基因野生型患者疗效较好；PI3KCA基因突变型患者，疗效显著降低药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因指导意义指导意义伊马替尼伊马替尼（格列卫）（格列卫） CKIT基因突变野生型可能出现原发性耐药；突变性疗效可能显著增加；Exon11突变患者有效率最高，Exon9突变患者有效率次之。

PDGFRA基因突变野生型患者疗效可能较差；突变型疗效可能显著增加，但Exon18中存在D842V突变的患者可能出现原发性耐药索拉菲尼索拉菲尼舒尼替尼舒尼替尼 PDGFRmRNA表达高表达患者能明显提高生存率VEGFR1/2mRNA表达高表达患者能明显提高生存率药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因指导意义指导意义单妥珠单抗单妥珠单抗（赫赛汀）（赫赛汀）拉帕替尼拉帕替尼HER2基因扩增HER2基因高表达疗效好，低表达疗效差PI3KCA基因突变PIK3CA基因野生型患者疗效较好；PIK3CA基因突变性患者，疗效显著降低安卓替尼安卓替尼EML4-ALK融合基因AL基因表达患者疗效较好格列卫格列卫ABL突变慢性粒细胞白血病患者中，ABL基因野生型患者疗效较好；T3151突变型患者，疗效显著降低• •TextText• •TextText•小 结• •TSP-1 ?TSP-1 ?四、四、总￿￿￿￿￿￿结 ￿￿￿￿￿ ￿•（一）、取得成绩：（一）、取得成绩：• •1.1.针对肿瘤转移的研究，硕果累累，令人欣喜。

针对肿瘤转移的研究，硕果累累，令人欣喜• •2.2.肿瘤的浸润和转移是由多基因参与，多条信号转导通路共同交叉调控的一个复肿瘤的浸润和转移是由多基因参与，多条信号转导通路共同交叉调控的一个复杂过程• •3.3.目前尚无针对肿瘤浸润阶段的、疗效明确的靶向治疗目前尚无针对肿瘤浸润阶段的、疗效明确的靶向治疗• •4.4.针对针对E E钙黏蛋白、紧密连接蛋白、钙黏蛋白、紧密连接蛋白、EMTEMT研究活跃，是否能短时间内用于临床治疗，研究活跃，是否能短时间内用于临床治疗，仍有待进一步研究，让我们拭目以待仍有待进一步研究，让我们拭目以待• •5.5.靶向药物的作用机制，注定了疗效差异很大例如贝伐单抗靶点为靶向药物的作用机制，注定了疗效差异很大例如贝伐单抗靶点为VEGFVEGF，注定，注定针对早期肿瘤无明显疗效针对早期肿瘤无明显疗效四、四、总￿￿￿￿￿￿结（二）存在疑（二）存在疑问问：：1.1.调节肿调节肿瘤浸瘤浸润转润转移的各信号移的各信号转导转导通路之通路之间间是否存在一种是否存在一种““反反馈馈机制机制””？阻断一条通路，会？阻断一条通路，会导导致另一条致另一条变变得更加活得更加活跃跃？？2.2.阻断信号通路，是否会阻断信号通路，是否会导导致致肿肿瘤瘤进进展出展出现现一个一个““堤堤坝坝决口决口现现象象””？？3.3.靶向靶向药药物的耐物的耐药现药现象普遍存在，靶向象普遍存在，靶向药药物本身是否是物本身是否是诱导诱导出出现现新的基因突新的基因突变变或者信号通路异常的原因？或者信号通路异常的原因？•谢谢大家谢谢大家•谢谢！。