激素的不良反应与用药对策.ppt

激素的不良反应 与用药对策新余市人民医院呼吸科 章智敏¡激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用；激素可以减轻许多临床病症，常有“快速起效”的功效¡激素是临床应用最广的药物之一然而，激素又是一个富有争议性的药物其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生对激素“又爱又恨”¡临床上不正确或不合理使用激素的现象非常泛滥，尤其是风湿科的病人，不仅给病人身体造成了损害，也给社会带来了负担¡这里从激素的副反应、如何选择激素种类和如何给药等几个方面，来讨论合理使用激素的问题激素的不良反应¡肾上腺皮质功能的损害¡骨质疏松与自发性骨折¡诱发和加重感染¡诱发和加重溃疡¡无菌性骨坏死¡行为与精神异常¡临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：™长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型；™不适当的停药方式¡药源性肾上腺皮质功能亢进™表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等一般停药后可以自行消失¡医源性肾上腺皮质功能不全™大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。

™连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应™预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH¡当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长¡如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服激素，或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用¡但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜，或者可能会需要反复使用激素者，例如支气管哮喘等¡对于这些长疗程的激素使用者，或可能反复使用激素者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴否则，会造成日后激素减药和停药困难¡而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险选用哪一种激素？¡激素类药物按其作用时间的长短分为：™短效激素：可的松、氢化可的松™中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙™长效激素：地塞米松、倍他米松™改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等™复方制剂：泰必治¡长效激素：抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。

例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松¡中效激素：治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松¡短效激素：虽然短效激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗¡如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用呢？¡首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜0~2点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值¡因此，夜间睡前口服一剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药¡每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴¡如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服激素¡如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服激素，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素¡将两日的剂量泼合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。

¡因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，不应该选用长效激素，更不应该使用“超长效”激素！¡临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松；康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右¡由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力，我们认为，这些均是不合理使用激素的现象¡因为，在其药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知¡但对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射1～2次得宝松或利美达松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用激素的不良反应¡肾上腺皮质功能的损害¡骨质疏松与自发性骨折¡诱发和加重感染¡诱发和加重溃疡¡无菌性骨坏死¡行为与精神异常¡骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一¡但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。

• 美国风湿病学会建议（2001）• 糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者¡改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动¡使用活性维生素D并补充钙剂¡使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天)¡改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动¡使用活性维生素D并补充钙剂¡使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）¡检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD）¡如果BMD不正常：使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用），如果 患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线 治疗¡如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD可见，美国风湿病学会将“活性维生素D＋补充钙剂”作为接受糖皮质激素的患者，防治骨质疏松的首选治疗应用最广泛的活性维生素应用最广泛的活性维生素D D制剂制剂¡维生素D制剂(Cacitrio) 化学成分： 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3)商品名：罗盖全 (0.25ug/粒， 瑞士，罗氏)¡阿法骨化醇（Alphacalcidol）化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明贝克诺顿）萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社） 霜叶红(0.5ug/粒, 上海黄山制药厂）阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒, 重庆制药六 厂）维生素D制剂的生理作用¡对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。

¡近来的研究认为：维生素D制剂直接增加肾小管对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到维生素D制剂的生理作用¡对骨骼的作用:维生素D制剂对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解, 又能加速骨形成、骨矿化, 同时又能调节骨胶原的合成¡甲状旁腺（PTH):维生素D制剂可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖，抑制PTH的合成与释放对免疫及细胞分化的调节¡维生素D制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR¡维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性钙、维生素D制剂与骨质疏松¡令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：单纯补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加钙与维生素D制剂的联合¡适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段¡机制：肠钙吸收增加 — PTH分泌减少 促进不全钙化骨的完全钙化维生素D制剂应用可消除高钙所致的副作用¡人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素D制剂补充而保持，骨质疏松时维生素D制剂的缺乏比钙的不足更为重要。

钙剂只有在维生素D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用激素的不良反应¡肾上腺皮质功能的损害¡骨质疏松与自发性骨折¡诱发和加重感染¡诱发和加重溃疡¡无菌性骨坏死¡行为与精神异常抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的 威胁由小到大依次是：¡非甾体抗炎药：¡低剂量激素：Prednisone ＜10mg qd¡雷公藤制剂¡甲氨蝶呤：10～15mg/wk¡中~大剂量激素： Prednisone 0.5～1mg/kg¡环磷酰胺、激素冲击治疗¡Prednisone < 10mg/d 对感染威胁不大¡Prednisone ＞ 15mg/d 可使结核菌素试验出现“假阴性”¡美国胸科学会要求，对于激素剂量Prednisone＞15mg/d者，如果 结核菌素试验（＋＋），需要用异烟肼治疗1年¡静脉使用免疫球蛋白，可以增强病人非特异性的抗感染能力¡MP冲击治疗¡一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的1~2周才出现¡不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素¡但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。

¡按照经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染¡在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好¡若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化 ¡然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热¡根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热¡这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断激素的不良反应¡肾上腺皮质功能的损害¡骨质疏松与自发性骨折¡诱发和加重感染¡诱发和加重溃疡¡无菌性骨坏死¡行为与精神异常¡多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大¡中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变¡冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：¡MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜¡我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射H2受体阻滞剂¡多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血激素的不良反应¡肾上腺皮质功能的损害¡骨质疏松与自发性骨折¡诱发和加重感染¡诱发和加重溃疡¡无菌性骨坏死¡行为与精神异常¡无菌性骨坏死™在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。

™必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）¡行为与精神异常™激素减量™镇静、抗精神病治疗。