甾体激素的介绍.ppt

1甾 体 激 素2激素（Hormone）：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位——靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质（如肾上腺素Adrenaline、前列腺素Prostaglandin）及许多细胞因子等也起着类激素的作用天然激素是人体内源性活性物质它们的分泌过程由神经——内分泌双重调节下丘脑分泌促激素释放激素使垂体前叶分泌各种“促激素”，它使靶器官（如性腺、甲状腺）的分泌细胞分泌出“真正的”起作用的激素这一分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节，见图3内分泌激素的产生及双重调节 45分类： 1. 按来源 2. 按药理作用特点 （1）性激素（2）皮质激素类 3. 按甾体母核结构 （1）雌甾烷类：雌性激素（2）雄甾烷类：雄性激素、同化激素（3）孕甾烷类：孕激素肾上腺皮质激素6结构特点： 1．都具有环戊烷并多氢菲的基本骨架（基本母 核），即：由A、B、C、D四环组成 2. 根据甾核上C10、C13、C17位取代情况 的不同，甾体激素的甾体母核主要有三种： 3． 在C10和C13位的甲基，称为角甲基,分别 编号为C19和C18;C17位常有一个含氧功能基 或一个碳链。

这些功能基均处在整个分子平面的上方(β位 )7立体结构特征： 1.天然甾体化合物的环几乎都是全反式稠合由 于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固 定，难以转动和翻动 2.A、B、C环环己烷，均以椅式构象存在，D环 为开口的信封形 3.甾环中有6个手性C原子：C5、C10、C8、C9 、C13、C14 4.甾体骨架中的两个角甲基以及C17位的侧链均 处于整个分子平面的上方，即：均为β型8命名规则： 1．环上取代基的构型用α和β表示位 于甾环分子平面上方的原子或基团为 β型，用实线表示；位于甾环分子平 面下方的原子或基团为α型，用虚线 表示；构型未定者，用ξ表示，用波 纹线表示 2．根据环中各键在空间的不同伸展方向，与 角甲基平行的键，为a键（竖键或直立键） ；与角甲基约成109.5º夹角的键，为e键（ 横键或平伏键）93.用“去甲基”或“降（nor）”来表示比原化合 物减少一个甲基或环缩小时减少一个碳原 子，如：A环变为五元环，称A降或A失碳， ；用“高（homo）”表示环扩大或侧链增加 而比原化合物多一个碳原子，也称多碳 4．环上有双键称为“烯”，放在母体名称 后，表明双键位置除用阿拉伯数字外 ，也可用“Δ”（delta）来表示，如： Δ1，4-3-酮，表明1，2位和4，5位有两 个双键，3位有酮基。

105．氢化（Hydro）表示增加两个氢原子 ，去氢（dehydro）表示失去两个氢原 子，失氧表示少一个氧原子，差向异 构体用“表”来表示，如：天然雄酮具 3α-OH，其3β-OH异构体称表雄酮 6．取代基命名排列顺序：烃＜卤素＜氨 ＜羟＜酮＜酯，羟、烷、卤素等取代 基放在母体名称前，双键、酮、酯等 放在母体名称后11作用机理： 甾体激素的作用机理普遍承认“基 因表达学说”，该学说认为：甾体激素分子量小（仅300左右）， 脂溶性大，因而易透过细胞膜进入细 胞，首先激素与胞浆受体结合，形成 复合物，该复合物在37℃下发生变构 ，因而获得透过核膜的能力，然后与 核内受体相互结合，进而启动或抑制 DNA的转录过程，最终诱导或抑制新蛋 白质的生成，引起种种生理改变12第一节 雌甾类药物 一、概述 1．来源：雌甾类药物主要为雌激素，是由雌 性动物卵巢中分泌的激素之一女性激素分为：雌激素和孕激素两组 ，主要是由卵巢中成熟的卵泡和黄体所 分泌，胎盘、肾上腺皮质和男性的睾丸 等也能分泌女性激素132．生理功能：雌激素的生理功能是促进女性生殖器 官的发育成熟和第二性征的出现并维持其 功能，参与子宫内膜的增殖，与孕激素一 起完成性周期、妊娠、授乳等方面的作用 。

此外，还具有降低血固醇的作用 3．临床应用：主要用于雌激素缺乏症、性周期障碍 等，也应用于治疗乳腺癌和前列腺癌，并 常与孕激素组成避孕复方144．天然雌激素：生理活性：雌二醇＞雌酚酮＞雌三醇，活性比（1：0.3 ：0.1）15三者的相互转化： 16二、构效关系 雌激素的结构专属性不高，许多化合 物具有雌激素活性，包括不少没有完整甾 核（即：正常甾核）的化合物，很多植物 也含有具雌激素活性的成分，但要具备能 与雌激素受体结合的结构要求，即：分子 的两端有两个能与受体形成氢键的基团（ 如：酮、酚、醇羟基），其间相距 8.55(0.855nm)，此时具有最适宜的雌激 素活性具有甾体母核化合物) 1.甾类雌激素基本结构 ：A环为芳香环 、C3位有酚羟基、C17位有含氧功能基 的雌甾2.C17位含氧功能基若为羟基，处于β位 ，一般α位效力仅为仅为 β位的1/100～ 1/200 3.C17α位引入甲基或乙炔基，效力同雌 二醇，但可口服，且口服效力强于雌 二醇10～20倍 4．C3、C17位羟羟基成酯酯，可延长疗长疗 效17（一） 雌二醇 化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二 醇 18性质： （1）本品为白色或乳白色结晶性粉末，无 臭，在空气中稳定，mp175～180℃，不 溶于水，略溶于乙醇，溶于丙酮、二氧六 环和氢氧化钠溶液，微溶于植物油。

（2）本品与硫酸作用显黄绿色，并有绿色 荧光；加铁铵试剂，荧光加强；加水稀释 后，呈淡橙色 （3）本品与苯甲酰氯及氢氧化钠溶液反应 ，结构中酚羟基被酰化，生成3-苯甲酸酯 ，mp190～196℃ 191.生物合成2.代谢20应用： 本品临床上用于治疗雌性激素不 足引起的各种病症（卵巢不足所引 起的病症），如：更年期障碍、子 宫发育不全及月经失调等，还可用 于功能性子宫出血、前列腺癌等 本品易在消化道破坏，不宜口服21结构改造—合成雌激素类Estradiol有极强的生物活性，10-8~10-10mol/L的浓度对靶器官即能 表现出活性因而，以Estradiol为 先导物的结构改造的主要目的往往 不是为了提高活性，而是为了使用 方便，如为了能够口服，或能够长 效，或其它的专一用途 225．结构改造—合成雌激素类 Ⅰ、羟基成酯： C3位酚羟基或C17位醇羟基酯化，因不溶于水而延效，生成的酯可在体内缓慢水解释放出雌二醇而发挥药效，从而延长疗效，具长效作用Ⅱ、17α位引入乙炔基 C17位的α位引入乙炔基，成口服避孕药，因C17位的仲醇变为叔醇，增加了位阻，避免了C16α羟基化酶对药物的氧化代谢，增加了稳定性，使成为口服有效药物。

Ⅲ 、3-羟羟基成醚醚 不但保持了口服活性，醚化产物的脂溶性增 大，化合物能在体内脂肪小球中贮存，慢慢 降解后离解出3-羟基化合物而起作用，由于 醚键在体内的代谢更加复杂及缓慢，因而它 是一种口服及注射长效雌激素 23（二）炔雌醇化学名： 17α-乙炔基-1，3，5（10）-雌 三烯烯-3，17β-二醇 又名：乙炔雌二醇 24性质：（1）本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在 空气中稳定，mp180～186℃，易溶于乙醇、丙 酮、二氧六环或乙醚，溶于氯仿，不溶于水，因 存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中 （2）本品与硫酸作用显橙红～红色，在反射光下 呈黄绿色荧光；加水稀释后，呈玫瑰红色凝聚状 沉淀 （3）本品存在乙炔基（—C≡CH），其乙醇溶液 遇硝酸银试液，产生白色炔雌醇银盐沉淀 （4）本品在碱性溶液中与苯甲酰氯作用，结构中 酚羟基被酰化，生成苯甲酸炔雌醇，mp201℃25应用： （1）本品为口服、长效、高效雌激素，雌激素活 性为雌二醇的7～8倍，约为己烯雌酚的20倍，临 床用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等 （2）本品与孕激素（如：炔诺酮、甲地孕酮）配 伍可制成多种复方口服避孕药，具有抑制排卵协 同作用，增强避孕效果，并可减轻突破性出血等 副反应。

（3）可用于治疗月经过少或子宫内膜萎缩性闭经 以及各种避孕药引起的突破性出血、生殖器官发 育不全、闭经、月经紊乱、绝经期综合症等 （4）大剂量应用可退乳 26（三）尼尔雌醇化学名：3-环戊氧-19-去甲-17α-孕甾 -1，3，5（10）三烯-20-炔-16α， 17β-二醇 异名：戊炔雌三醇 ，E3醚，CEE3 27理化性质1.本品为白色或类白色结晶性粉末 2.易溶三氯甲烷，可溶于丙酮，略溶于乙醇，几 乎不溶于水 3.本品加硫酸即显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色28应用： （1）本品为口服长效雌激素，活性 为炔雌醇的3倍，作用特点与雌三 醇相同，能选择性地作用于阴道和 子宫颈管，而对子宫实体、子宫内 膜作用较小 （2）本品临床用于雌激素缺乏引起 的绝经期或更年期综合症，作用时 间较长，口服吸收优于雌三醇29（五）苯甲酸雌二醇化学名： 3 ，17β-二羟基-雌甾-1，3 ，5（10）-三烯-3-苯甲酸酯 30结合雌激素（Congugated Estrogens，商品名Premarin） 1.是一种口服雌激素药物 2.从孕母马尿中提取制得 3.雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份 4.弱雌激素物质，作为激素替补治疗用药是比较理想的 5.本产品实际上是一类代谢产物，是用代谢产物作为药 物使用的一种典型实例 3132作用机制 甾体激素可透过耙细胞的细胞膜， 与胞浆内的受体蛋白相结合，形成的 激素—受体复合物可进入细胞核内， 与DNA作用，使RNA聚合酶开始转录， 合成mRNA，从而诱导某些特定蛋白质 的合成。

不同激素产生的诱导蛋白质不同，其 生理功能亦不同如：雌二醇诱导的 蛋白质可使子宫内膜增殖变厚33四、代谢1．雌二醇和雌酚酮在体内可以互相转变 ，主要在肝中代谢，可从胆汁排泄， 由小肠再吸收，形成肠肝循环 2．其代谢途径主要为氧化反应和结合反 应 3．雌三醇是由氧化而生成，其羟基再与 葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯，C3、 C16、C17位羟基均可结合344．雌二醇和雌酚酮与葡萄糖醛酸结合，水溶 性增大，易由尿排出 5．雌二醇在肝中可形成雌酮-3-硫酸酯，其 血药浓度可为雌二醇的10倍，在组织中又 可被硫酸酯酶等重新转化为雌酚酮和雌二 醇，故其成为雌酚酮和雌二醇的一种贮存 形式，现已用于治疗更年期综合症 6．人工合成的炔雌醇和己烯雌酚口服后不易 代谢破坏，作用较持久；炔雌醚可贮存体 内，因而长效 35合成代用品（非甾体雌激素）早期，由于从天然植物资源中未发现有A环芳香 化的甾体来源，从△4-3-酮型甾体转化为芳香化 A环的合成非常复杂，使雌激素来源变得很困难 促使人们寻找结构简化、制备方便的合成代 用品这种相对较难合成的A环芳香雌甾烷类激素，其 药理活性的结构专一性相当差在新药开发过 程中经筛选，至少有30类以上、1000多种非甾 体化合物显示有雌激素活性， 36Schueler（1946年）提出了雌激素结构活性的 基本要求：分子中在一刚性甾体母核两端的富电 子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。

37一些非甾体雌激素结构类型： 38（四）己烯雌酚化学名: (E)-4，4′ -（1，2-二乙基-1，2 -亚乙烯基）双苯酚 别名：乙烯雌酚，乙底酚 39结构特点1.二苯乙烯类化合物 2.口服有效，多制成口服片剂应用，也有将它溶在 植物油中制成油针剂 3.反式有效，顺式无效 4. FeCl3能呈色反应 ，生成绿色络合物渐变成黄色 5.两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物 6.钠盐可制成静脉注射剂 7.本品分子具有酚羟基，遇光易氧化变色 8.本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色消失40己烯雌酚的两个酚羟基是活性官能基 ，用于制备各种衍生物目前作为商品的 最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯 和己 烯雌酚磷酸酯（或它的钠盐）前者作为 长效油剂使用后者主要用于前列腺癌 41抗雌激素(选择性雌激素受体调节剂 )1.抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物 2.药用品为。