达比加群的抗凝监测.ppt

1达比加群的抗凝监测2 u为什么达比加群无需常什么达比加群无需常规抗凝抗凝监测u特殊情况下如何特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性u总结3机体凝血途径机体凝血途径Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa Ⅲ Ⅸ Ⅸa Ⅶa Ⅶ Ca2+ Ⅷ Ⅹ Ⅹa Ⅴ Ca2+ Ⅱ Ⅱa (凝血酶原) (凝血酶) 纤维蛋白原 纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径共同凝血途径 (促凝血酶原) (促凝血酶，凝血活酶) 4华法林为什么需要监测？常规常规抗凝监测抗凝监测华法林华法林抵抗抵抗与药物相互作用与药物相互作用与食物与食物相互作用相互作用治疗窗治疗窗狭窄狭窄频繁的剂量调整频繁的剂量调整5华法林的抗凝机制决定了监测的必要性‏华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达到抗凝的目的-量效关系不可预测-个体差异大-肝脏CYP450途径代谢维生素生素 K华法林法林拮抗维生素 K肝脏合成未活化的凝血因子IIVIIIXX多靶点多靶点间接抑制接抑制肝肝脏代代谢6 内源性凝血内源性凝血内源性凝血内源性凝血途径途径途径途径外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子XaXaIXaIXaIIaIIaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIaXIa新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制新型抗凝药物抑制凝新型抗凝药物抑制凝血瀑布中起核心或限血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因速作用的单一凝血因子，如子，如ⅩⅩa a和和ⅡⅡa a。

利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班达比加群达比加群7达比加群是直接凝血酶抑制剂凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及纤维蛋白的生成及纤维蛋白的生成及纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集诱发血小板聚集诱发血小板聚集诱发血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428血栓三要素：血栓三要素：血栓三要素：血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的凝血酶是三者的凝血酶是三者的凝血酶是三者的纽带纽带纽带纽带 胶原胶原胶原胶原 组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血凝血凝血凝血酶原酶原酶原酶原ADPADPTXATXA2 2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血栓血栓血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集内皮损伤内皮损伤内皮损伤内皮损伤8达比加群的药代动力学呈线性，可预测8与给药剂量呈正比增高的Cmax和AUC提示在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:285–95AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率Cmax = 最高浓度;ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞05004003002001000100400300200达比加群酯剂量 (mg)Cmax (ng/mL)050004000300020001000AUC∞ (ng • h/mL)CmaxAUC∞线性 (Cmax)线性 (AUC∞)y = 0.8471 • xr2 = 0.9984y = 5.8514 • xr2 = 0.9963单剂给药之后之后010008006004002000Cmax,ss (ng/mL)10040030020050350250150Dabigatran etexilate dose (mg)050004000300020001000AUCss (ng • h/mL)y = 1.7507 • xr2 = 0.9913y =8.1772 • xr2 = 0.9963Cmax,ssAUCss线性 (Cmax,ss)线性 (AUCss)稳态99达比加群的药效学可预测凝血酶凝血时间 (TT)和 蝰蛇毒凝血时间 (ECT)直接反映凝血酶被抑制的水平达比加群通过作用于凝血酶对凝血过程具有可预测性较高的、与给药剂量呈线性的直接影响Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95011975302001000600400达比加群血浆浓度 (ng/mL)ECT (ratio)Multiple dosey = 1.358 + 0.00962 • xr2 = 0.9164108641280004535251550TT (ratio)Multiple dosey = 2.4040 + 0.05851 • xr2 = 0.8568403020102001000600400达比加群血浆浓度 (ng/mL)800多次给药多次给药10达比加群血药浓度波动范围10Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175每日两次150mg达比加群酯给药后：•2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117～275 ng/ml（第25th～75th百分位数范围)。

•给药间隔结束时（即150mg剂量给药后12小时）测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0 ng/ml，范围为61.0～143 ng/ml（第25th～75th百分位数范围）11 u为什么达比加群无需常什么达比加群无需常规抗凝抗凝监测u特殊情况下如何特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性u总结12RE-LY研究中，出血患者的达比加群血药浓度较高FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-56达比加群的血达比加群的血药浓药浓度度(ng/ml)大出血任何出血无出血02040608010012014016014111192.453%20%(N=323)(N=2319)(N=5899)RE-LY研究数据13RE-LY￿血药浓度亚组分析•达比加群稳态谷浓度与大出血事件和缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系•达比加群谷浓度与复合终点事件的关系•阴影区域为可能的目标浓度范围J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8.RE-LY研究中达比加群的中位血药浓度和10th分位-90th分位血药浓度14何时需要进行抗凝活性监测？l不需要常规抗凝监测l但在以下情况时，需进行抗凝监测•重要器官的严重出血（例如颅内出血）•怀疑服药过量•需要急诊手术或操作15常用凝血监测指标ØPT（凝血酶原时间）：PT检测是模仿外源性凝血的全部条件下进行测定，反映外源性凝血是否正常，成人正常值11~15秒。

ØaPTT（活化部分凝血活酶时间）：是目前最常用的检查内源性凝血系统是否正常的筛选试验正常范围25~35秒ØTT（凝血酶时间）：TT检测主要反映凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程中，是否存在异常的抗凝现象陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301ØBT（出血时间）：出血时间测定是指人为刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需的时间ØCT（凝血时间）：clotting￿time是指血液离开血管，在体外发生凝固的时间16PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性•PT受受达比加达比加群的影响群的影响较小，达比加群的血小，达比加群的血药浓度度为100 μg/l时，几时，几乎没有哪种方法的乎没有哪种方法的INR>1.2；并且不同方法检测的敏感性差异较大；并且不同方法检测的敏感性差异较大1•尽管尽管INR与达比加群的血与达比加群的血药浓度呈度呈线性相关，但是敏感性性相关，但是敏感性较低，因低，因此不适用于此不适用于监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性21. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105： 371-3782. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303 INR达比加群的血药浓度（ μg/l ）17aPTT简介1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P3012. 常玉荣等. 华北煤炭医学院学报. 2001; 3: 298-299•aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。

•aPTT的参考值（手工法）为31-43秒；测定值较正常对照值延长超过10秒以上为异常1•是目前监测抗凝药物（肝素）治疗较为理想的试验，通常以患者aPTT与正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2•服用达比加群酯150mg￿bid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）：aPTT延长的90th分位值大约为80秒18aPTT与达比加群的血药浓度正相关18Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303 aPPT = 活化部分凝血活酶时间0.93.63.02.41.8aPTT (ratio)3.32.72.11.21.5单次给药y = 0.93 + 0.06190 • x1/2r2 = 0.8466多次给药y = 0.86 + 0.06873 • x1/2r2 = 0.8514达比加群血浆浓度 (ng/mL)0200400600800100019达比加群不同剂量时aPTT的分布Am J Cardiol 2007;100:1419 –142620低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关•在在129例接受达比加群治例接受达比加群治疗的房的房颤患者中患者中评价患者的特征与治价患者的特征与治疗结局的关系局的关系•在治在治疗2周内服用达比加群后周内服用达比加群后150分分钟测定定aPTT（峰（峰值））•平均达比加群平均达比加群剂量量为224mg/天，平均天，平均aPTT为48秒秒•经过平均平均219天的随天的随访期期间，，3例（例（2.3%）患者出）患者出现脑梗梗死死•低低APTT（（ < 35秒）是秒）是脑梗死的独立梗死的独立预测因素（因素（p < 0.01，似，似然比然比为9.4）。

Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1： 161421aPTT不超过80秒时，临床相关出血相对较低Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126300 mg/day 220 mg/day•139例患者纳入研究，其中123例患者共进行了401次aPTT测定•所有患者的aPTT均<80s•无患者发生大出血事件，仅11例患者发生了轻微出血出血出血组（（n=11））未出血未出血组（（n=128））P值年龄69±965±110.11达比加群日剂量（mg）243±50252±510.1aPTT（s）41.4±13.342.0±10.20.27Ccr（ml/min）（Cockcroft-Gault法）67.1±16.883.0±33.80.001体重59.7±7.167.6±14.40.003HAS-BLED评分1.0±0.40.7±0.70.21•当当aPTT不超不超过80s时，，轻微出血与微出血与aPTT测量量值之之间无相关性无相关性22TT简介•TT：凝血酶时间，为病理性抗凝物质筛检试验的一种，是在受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液，测定开始出现纤维蛋白丝所需的时间。

•TT的参考值为16-18秒；必须指出本实验需预设正常对照值，测定值较正常对照值延长超过3秒以上为异常1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P30123TT与达比加群的血药浓度线性相关23Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303 TT = 凝血酶凝血时间045352515TT (ratio)403020510单次给药y = 0.2894 + 0.10574 • xr2 = 0.5998多次给药y = 2.4040 + 0.05851 • xr2 = 0.8568达比加群血浆浓度 (ng/mL)0200400600800100024然而TT过于敏感，特异性较差•TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标，但太过敏感，并且在不同的实验室之间未进行标准化•达比加群正常给药的血药浓度下，TT测定可达8-12倍升高Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303 达比加群血浆浓度TT 比几何均数几何均数 (n=6) 200 mg 达比加群达比加群酯200010015050达比加群血浆浓度 (ng/mL)02420161284时间 (小时)221814106220840TT (比)161225dTT简介Stangier J, Feuring M. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012; 23(2): 138-143•dTT是校准稀释的TT，采用Hemoclot￿DTI￿分析所测得的凝血酶时间。

•Hemoclot®凝血酶时间分析￿是法国HYPHEN￿BioMed公司开发的一种精密的标准化校正凝血分析，专用于对血浆凝血酶抑制剂进行定量测定，目前已通过欧洲CE认证•在对测试的样品进行稀释后，dTT有效避免了传统TT分析方法的过于敏感•利用冻干达比加群标准对Hemoclot®￿分析进行校正是目前用于明确达比加群治疗患者的凝血时间的优选方法•服用达比加群酯150mg￿bid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）：以dTT测定的达比加群血浆浓度约为200ng/ml26dTT与达比加群的血药浓度线性相关26当血药浓度为0-4000nmol/l之间时，达比加群的校准的dTT曲线是线性，截距为30.85秒，斜率为0.04948秒/（nmol/l）R2为0.99，提示直线与数据的匹配度良好Courtesy of J Stangier. Stangier J et al. ISTH 2009; poster 6152500200100达比加群 (nM)凝血酶时间 (s)15050Hemoclot® 达比加群分析校正曲达比加群分析校正曲线40003500300025002000150010005000线性关系 (30.85 + 0.04948 x)95% CI95% 预测间隔Hemoclot® 分析所覆盖的达比加群浓度范围上限达4000 nM，远远超过预期可能出现的达比加群血浆浓度峰值。

27ECT简介•ECT：蛇静脉酶（蛇毒）凝血时间，是一种特异性检测凝血酶生成的方法ECT检测使用的激活剂为蛇毒，其可特异性活化凝血素成为一种不稳定的凝血酶前体meizothrombin•直接凝血酶抑制剂可抑制meizothrobmin的凝血酶样活性，因此ECT检测可直接测定直接凝血酶抑制剂的活性•服用达比加群酯150mg￿bid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）：ECT延长的90th分位值大约为103秒（3倍于正常值上限）Van Ryn J, et al. Thromb Haemost. 2010; 103: 1116-112728011975302001000600400达比加群血浆浓度 (ng/mL)ECT (ratio)1086412800单次给药y = 1.180 + 0.01236 • xr2 = 0.9663多次给药y = 1.358 + 0.00962 • xr2 = 0.9164ECT与达比加群的血药浓度线性相关28Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303 ECT = 蝰蛇毒凝血时间; ECT vs 达比加群血浆浓度 ECT分析显示与达比加群的血药浓度线性相关，且敏感性和精确度良好。

29达比加群血浆浓度与ECT的相互关系Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292–303 达比加群血浆浓度ECT比几何均数几何均数 (n=6) 200 mg 达比加群达比加群酯200010015050达比加群血浆浓度 (ng/mL)02420161284时间 (小时)22181410624321ECT (比)谷值时（下次服药前），如ECT测定大于3倍正常上限，提示出血风险升高30测定抗凝效果需要考虑的因素aPTT = 活化部分凝血活酶时间; PT = 凝血酶原时间；dTT=稀释凝血酶时间Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51l需要知道最近一次服药到采血化验的时间•最大抗凝效果出现在最大血浆浓度时（服用后大约2-3小时）•评估用药是否过量应在谷值时测定（下次服药前）laPTT￿可以提供达比加群定性评估的信息ldTT￿（如HEMOCLOT®）适合定量评估达比加群，但是进行外科手术的安全界值尚未确定l没有一种单一试验（aPTT，TT，ECT）足以可靠地评估达比加群给药后的抗凝活性31其他NOAC抗凝效果的检测达比加群阿哌沙班依度沙班利伐沙班血浆峰浓度服药后2 h 服药后1–4 h服药后1–2 h服药后2–4 h血浆谷浓度12–24 h12–2412–24 h16–24 hPT不适用不适用延长，但与出血风险关系未知延长可能提示高出血风险，但需确定当地正常界值INR不适用不适用不适用不适用aPTT谷值时 >2x ULN 提示高出血风险不适用延长，但与出血风险关系未知不适用dTT谷值时 >200 ng/mL或≥65s 提示高出血风险不适用不适用不适用抗FXa活性测定不适用尚无数据可定量； 但无出血或栓塞的界值可定量；但无出血或栓塞的界值ECT谷值时>3x ULN提示高出血风险无影响无影响无影响INR = 国际标准化比值; Fxa = Xa 因子; ULN = 正常值上限Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51 32 u为什么达比加群无需常什么达比加群无需常规抗凝抗凝监测u特殊情况下如何特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性u总结33‏总结1.1. 新型口服抗凝药物剂量固定、药代动力学/药效学稳定、抗凝作用可预测、个体差异小，因此无需常规监测。

2.2. 特殊情况下，如重要器官的严重出血、需要急诊手术或操作时，应进行抗凝功能检测3.3. aPTT、TT、ECT可以提供达比加群抗凝活性的定性评估信息，但不建议以单一试验评估达比加群给药后的抗凝活性。