化学中药肿瘤类治疗肿瘤疾病新药项目实施方案.doc

申报单位：****公司法人代衣：Z申报日期：******审批结果：评审通过第一章肿瘤疾病及肿瘤疾病治疗药物概述1. 1肿瘤疾病概述1. 1. 1肿瘤疾病概念肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常衣现 为局部肿块肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能它牛长旺盛，常呈持续性生长肿瘤 是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因索的t期作用下，某部的细胞群，出 现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块但它与正常的纽织和细胞不同, 不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，不会正常死亡，导致了细胞呈 现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的纽织器官的结构并影响英功能恶性肿瘤 细胞还能向周围浸润蔓延，其至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增牛，造成对人体或主 命极人的威胁1. 1. 2肿瘤疾病分类人类发现肿瘤已有3000年以上历史不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤XL到19世纪应 用显微镜后，才建立了目前肿瘤学的框架20 1比纪以來，山于自然科学的发展、基础理论 研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了长足的进步尽管恶性肿瘤己成为人类致死的第1 或第2位原因，但肿瘤学的进展已使肿瘤患者的1/3有根治希望。

肿瘤是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作川下，某部的细 胞群，出现的过度增牛或异常分化而牛成的新牛物，在局部形成肿块但它与正常的组织和 细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，导致了细胞呈现异 常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能恶性肿瘤细胞 还能向周围浸润蔓延，其至扩散转移到其他器官纽织，继续成倍增生，造成对人体或生命极 大的威胁人体在生长的过程中虽常有肿块形成，但肿块不一定都是肿瘤因此，必须鉴别 肿块的性质，才能做到正确诊断、正确治疗良性肿瘤:机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，似吹气球样逐渐膨大, 牛长比较缓慢由丁瘤体不断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内，瘤体 多呈球形、结节状周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，川手触摸，推之可移动， 手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发这种肿瘤对局部的器官、组织只有挤压和 阻塞的作用，一般不破坏器官的结构和功能，也很少发生坏死和出血手术切除后，经过病 理学检查，可发现其组织分化程度好，肿瘤细胞与正常组织细胞相似，无核分裂或核分裂稀 少，无病理核分裂现彖。

肉瘤:来源于I'可叶组织（包扌舌结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤称为“肉瘤”多发生于皮肤、 皮下、骨膜及长骨两端如纤维肉瘤生长迅速，肿瘤晚期常有坏死、出血、切面灰红色、质 均匀细如生鱼肉状件肉瘤以青年人为多，好发于四肢长骨之两端，尤以股骨下端、胫骨上 端及肱骨上端最多见骨肉瘤发展迅速，病程短，开始在皮质内牛长，可逐渐向骨髓腔发展, 有时向外突破骨膜，侵入周围软组织，易引起病理性骨折常见的还有平滑肌瘤、淋巴肉瘤、 滑膜肉瘤等早期即可发牛血行转移癌:医学上把來源于上皮纽织的恶性肿瘤称为癌如发生于鳞状上皮细胞的叫鳞状上皮 细胞癌，简称鳞癌常发牛在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、 阴道、食管、喉、阴茎等处发牛于腺上皮细胞的叫腺癌多见丁胃、肠、乳腺、肝、卬状 腺、唾液腺、支气管及子宫体等处人体的这些器官如有恶性肿瘤生长，则分别称为皮肤癌、 胃癌、食管癌、肠癌等癌多见于40岁以上的中老年人，从转移途径看，癌多经淋巴道转 移1. 1. 3肿瘤疾病特点恶性肿瘤已成为当今严惩威胁人类健康的疾病中国最常见的恶性肿瘤依发病率排列分 别是胃癌、食管癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、结肠癌、白血病、鼻咽癌和乳腺癌。

恶性肿瘤 好发于中老年（白血病常见于儿童与青少年），其主要临床特点有：局部肿块，并可引起梗 阻或压迫症状；疼痛，尤以夜间明显；出血；局部溃烂；发热以及不明原因的进行性消瘦 晚期病人出现贫血、水肿、剧烈疼痛、极度消瘦、衰弱等机体衰竭现彖1. 2肿瘤疾病治疗方法的进展半个世纪以來，医学科学取得巨大的进展，人类籍化学、免疫、抗生素疗法三大防治手 段，基本上控制了以往主要威胁人类健康的传染病，而诸如肿瘤、心脑血管等非传染性疾病 逐渐成为人类健康的主要敌人，其中尤以肿瘤的危害为甚多年来，人们虽然进行了很人的努力，也取得不少的进展，甚至是突破性的进展，但迄 今肿瘤的危害仍未能被遏制最近，人类基因组的公布预示着医学将进入一个新的阶段，在 疾病的防治方面正酝酿着新的突破但科学的进步经常是步履维艰的，对于基础研究、预防 学、治疗学的进展，无一不是不积跣步无以至千里，从一个新思路发展到一个经临床验证确 为成功的治疗方案或方法，需要积年累月的努力相信通过癌症研究者和临床专家的不懈努 力，我们离战胜癌症的目标已H臻接近现已知道肿瘤是一多基因疾病，也已明确肿瘤是由历时较反的多个阶段不断发展而成的 致死性疾病既然是长期的慢性病，就可在其发展的不同阶段不同环节选择不同的抗癌靶点, 从针对肿瘤细胞牛物代谢的分子靶，发展至针对肿瘤内某一特殊细胞群众，或调控影响肿瘤 生长、浸润、转移的重要因了加以治疗。

阻止或延缓其发展达到即使不能治愈也可有效地控 制其发展的目的这一观念的建立，将为新世纪抗肿瘤纱物的研制及肿瘤的牛物治疗开辟了 广阔的前景值得一提的是，中医药治疗也将更受重视，应在开展临床多中心协作前瞻性研 究，建立并观的疗效指标及中药的研究等方血加强工作因此，21 I比纪抗肿瘤药物的治疗, 尤其是有针对性及特异性的免疫治疗，在癌症控制中的地位将会越益重要1) 单克隆抗体：调动患者本身的免疫系统去识别和根除肿瘤细胞，是多年來人们的希望 最近单克降抗体(Rituxan Herceptin)的应用获得了令人兴奋的治疗效杲单克隆抗体乃由 患者自身的免疫细胞产生的蛋白质，可以结合于肿瘤细胞农而，并释放出细胞毒性物质，以 达到治疗忖的此类抗体与细胞毒抗癌药联合应用，可提高疗效，尤其对难治性肿瘤有效 今后靶向癌基因蛋白或细胞表面抗原的抗体治疗将会有较大的发展2) 肿瘤疫苗：是另一肿瘤治疗中的热点，口前已有针对各种不同肿瘤、如乳腺癌、卵巢癌、 黑色索瘤、前列腺癌、肾癌等20儿种疫苗，正在进入临床作试验治疗3) 靶向血管的抗肿瘤药：血管形成是肿瘤恶性转化、生长和转移的生物基础与重要环节 其过程涉及到微血管生长正负调控因子的平衡，其中促进因子主要包插血管内皮生长因子(VEGF)、基质金素蛋白酶(MMP)、粘附分子及血管产生素等。

内源性抑制因子主要有： 血管抑制素、内皮细胞抑制索、凝血栓蛋白(TSP—1)等正常情况下两者平衡，血管处 于静止状态在肿瘤细胞恶性转化过程中，失去平衡而诱导血管增生，靶向血管的抗肿瘤策 略，即针对艸瘤血管形成的某些因了及其关键环节进行干预，由于该类药物具有良好的特异 性，不易产生耐药性，药物剂量小、疗效高等特点目前己有抗血管内皮生长因子制剂，基 质金属蛋1‘1酶抑制剂以及干扰素也“等三类十余种制剂，进入临床试用，随着对肿瘤血管形 成机理的深入研究，将会开发出更多高效特异靶向肿瘤血管的新药4) 抗乏氧细胞毒药物：实体瘤中约有30%的肿瘤细胞为乏氧细胞，乏氧能导致肿瘤产牛针 对放化疗的保护蛋白克服肿瘤乏氧成为抗肿瘤治疗的乂一新靶点，II前已研究开发乏氧细 胞毒药物（Tirapazaminc）临床上与细胞毒药物联合应川，具有毒性低、疗效好的特点5） 诱导分化和细胞凋亡，自维甲酸及砂剂治疗急性早幼粒细胞白血病取得成功，为肿瘤的 治疗开辟了一个新的领域，使癌细胞向正常方向定性分化维甲酸通过诱导细胞分化，伸剂 则通过诱导细胞凋亡，其实两者均是针对发病基因PML/ RAR2进行的靶向治疗目前已 开发出多种癌细胞分化诱导剂，通过诱导癌细胞发牛一些形态学、牛物学和牛物化学表型的 改变而降低痂细胞的恶性程度。

6） 抗信号传导治疗：近年來的研究发现细胞增值，凋亡传导通路中的某一坏节发牛异常， 可导致肿瘤的发生，开发抗信号传导的新药，可为肿瘤治疗开辟新的领域，如酪氨酸激酶抑 制剂（ST1571）,对慢性髄细胞性口血球有明显的疗效相信今后将不断开发出针对其他信 号传导途径或环节的新药基于对肿瘤发牛、发展、转移、侵袭分子机制认识的不断深入可以预测；传统的化疗、免 疫治疗与干扰宿主微环境（如靶向肿瘤血管药物）治疗相结合Z策略，将成为今后抗肿瘤药 物治疗的新途径1. 3肿瘤疾病治疗药物的分类常用的抗恶性肿瘤药有：一、姪化剂：疑化剂亦称烷化剂具有化学性很活泼的基团，如|3-氯乙胺基、乙撐亚胺基、磺酸酯基等, 利川坯基与细胞中一些重要成分起坯化（烷化）作用，特别是与DNA分子的功能基团如-011、 -SH、-NH2、-C00H、P0产或鸟瞟吟7位氮等相结合,使DNA坯化,故亦称DNA反应剂，可使 DNA破坏变性，从而阻滞细胞分裂增殖过程，导致肿瘤细胞死亡一）氮芥类：1、氮芥（恩比兴）Nitrogen Mustard, Embichine, HN2：此类药均为双氯乙胺基化合物进入 机体后，氯乙胺基放出氯离子，木身分子成坏，迅速变成具冇高度活性的乙撑亚胺离子而起 坯化作川，使DNA破坏变性，产生抗癌作用。

其在体内迅速起效，作川时I'可短对增殖期、 休止期细胞均有杀灭作用用于恶性淋巴瘤类，尤其是纵隔压迫症状明就者；对何杰金病有 显著疗效；晚期肺癌尤其是小细胞型或上腔静脉压迫明显者较常用半身化疗（压迫主动 脉阻断下半身循环，静脉给药可提高上半身药浓，保护下半身骨髓）”川于鼻咽癌及其它头 颈部癌亦用丁-慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及绒癌等本品離性较大，对骨髓抑制强烈 円肠道反应很剧，较难耐受2、 环磷酰胺（癌得星）Cyclophosphamide, Endoxan, Cytoxan, CTX：衣体外无抗癌作用，要在 肝微粒体内活化为4-拜基环磷酰胺，在细胞中进一步分解为活性更强的磷酰胺氮芥，与DNA 发牛交叉联结，使DNA轻化破坏变性，抑制肿瘤细胞牛繁殖，导致肿瘤细胞死亡屈于细胞 周期非特异性药，但主要作用丁 G2期本品在肿瘤细胞中浓度较高，在正常组织中,4-径 基环磷酰胺经酶转化为无毒产物，故对艸瘤细胞选择性较筒此外，还是一种免疫抑制剂， 在接触抗原前后均有作川，可抑制细胞免疫和体液免疫，尤:其对B细胞（体液免疫）作川较明 显本阳対恶性淋巴瘤疗效艶著；对慢性粒细胞门血病、急性淋巴细胞白血病、多发性廿髓 瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宫颈癌等也有一定疗效。

为糖皮质激素 可合用于肾病综合征、全身红斑性狼疮、风湿性关节炎等均有良效不良反应有骨髓抑制作 用，主耍是减少口细胞，述有胃肠道反应等3、 其它：苯丁酸氮芥（瘤可宁）Chlorambucil, Leukeran, CLB＞ N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）N-Formylsarcolysin, N~F＞抗瘤氨酸（异位溶肉瘤素，合-14）p~Sarcolysin＞甲氧芳芥（甲 氧基溶肉瘤素）Methoxysarcolysin, 3P＞消瘤芥Nitrocophane, AT-1258抗瘤新芥（邻脂苯 芥）Ocaphanum, AT-581＞左旋苯丙氨酸氮芥（米尔法兰）Melphalan, Alkeran^多潘（川基尿I巒 呢氮芥）Dopan^唏旋苯芥（尿囉碇芳芥，合-520） Uraphetine、廿露醇氮芥Mannoniustine, BCM 等二） 乙撑亚胺类：1、 塞替哌（三胺硫磷）Thiotepum, Thio-TEPA, Thiophosphoramide：分子中含3个乙撑亚胺 基，性质非常活泼，且选择性较高，能与DNA形成交叉联结，使DNA坯化破坏变性，阻止癌 。