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第二章 烃化反应Alkylation Reaction,2,烃化反应,定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基,4,5,6,反应类型:亲核取代反应亲电取代反应 ,第一节 烃化反应机理,,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,,7,一、亲核取代反应 1. 杂原子的亲核取代反应 （1）O原子的亲核取代反应①醇的O-烃化反应SN2：,烃化剂烷基为伯烷基时，反应按SN2历程L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等,8,SN1：,烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按SN1历程,9,环氧化物按SN2历程,烯烃按SN2历程 只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应,10,② 酚的O-烃化反应,酚的酸性比醇强，反应更容易进行反应按SN2历程RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等,11,（2）N原子的亲核取代反应,胺基比羟基更容易进行烃化反应反应按SN2历程脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应,12,2. 碳负离子的亲核取代反应,被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等反应按SN2历程,13,二、亲电取代反应 芳烃的烃化反应——傅克烃化反应,催化剂卤化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等,14,醇的O-烃化酚的O-烃化,第二节 氧原子上的烃化反应,15,一、醇的O-烃化,(1) 反应通式Williamson 醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。

1. 卤代烃为烃化剂,16,(2) 反应机理 —— 亲核取代反应SN1：,17,SN2：,伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,18,(3)影响因素a.醇结构的影响醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行19,b. 卤代烃结构的影响,从极化度来看，原子半径I＞Br＞ClI的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反应瞬间，可极化性的次序是I＞Br＞Cl20,21,c. 反应溶剂的影响溶剂: 过量醇 （既是反应物又是溶剂） 非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、 二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂,22,(4)应用特点a. 二苯甲基醚的制备,23,b.改进的Williamson反应,24,c. 二叔丁醚的制备叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应；若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。

25,d. 原酸酯及四烷氧基甲烷的制备多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷CHCl3+3RONa CH(OR)3CCl4+4RONa C(OR)4,,,26,e. 环醚的制备卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法27,2.芳基磺酸酯为烃化剂,28,磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇29,3. 环氧乙烷为烃化剂反应通式环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应； 环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应； 反应一般用酸或碱催化30,(2) 反应机理a. 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,31,b. 酸催化若R为供电子基，在a处断裂若R为吸电子基，在b处断裂,32,(3) 应用特点a. 烷氧基醇的制备酸性条件下反应得伯醇 碱性条件下反应得仲醇,33,b. 聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。

因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应34,4.烯烃为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚 烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应35,5.其他烃化剂,36,二、酚的O-烃化,(1) 反应通式卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚1. 卤代烃为烃化剂,37,(2) 反应机理 —— 亲核取代反应SN2：,38,(3)应用特点a. 芳基脂肪醚的制备如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：b. 有位阻或螯合酚的烃化用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化39,(1) 反应通式甲基化反应,2. 硫酸二甲酯为烃化剂,40,(2) 反应机理 —— 亲核取代反应,41,(3)应用特点硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：,42,3.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2)：活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应 后处理简单 室温或低于室温反应，加热易爆炸,43,4.DCC缩合法DCC：二环己基碳二亚胺,DCC用于醇酚偶联,形成酚醚,44,5.烷氧鏻盐为烃化剂,45,亲核取代反应亲电取代反应 ,第一节 烃化反应机理,,杂原子的亲核取代反应,碳负离子的亲核取代反应,芳烃亲电取代反应,,46,醇的O-烃化酚的O-烃化,第二节 氧原子上的烃化反应,卤代烃 硫酸二甲酯 重氮甲烷 DCC/醇 烷氧鏻盐,卤代烃 芳基磺酸酯 环氧乙烷 烯烃 其他,47,氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺的N-烃化杂环胺的N-烃化,第三节 氮原子上的烃化反应,48,一、氨及脂肪胺的N-烃化,49,应用特点：(1) 仲胺及叔胺的制备a. 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺,50,b. 杂环卤代烃与胺类反应苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂例：抗疟药阿的平的合成,51,c. 仲胺与卤代烃作用得叔胺例：降压药优降宁中间体的合成也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺,52,(2) 伯胺的制备——盖布瑞尔反应,注：NH3 大大过量！,53,盖布瑞尔反应：,54,例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成,55,(3)伯胺的制备——德尔宾反应,56,,例：氯霉素中间体的合成,57,(4)伯胺的制备——三氟甲磺酰胺法,58,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺反应，使氮上引入烃基的反应称为还原烃化反应。

a. 催化氢化法,(5)胺的制备——还原烃化法,59,60,应用特点ⅰ还原烃化制备伯胺低级脂肪醛(4个碳以下)与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺,61,脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低,62,ⅱ还原烃化制备仲胺芳香醛与氨摩尔比2:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物以仲胺为主,63,ⅲ还原烃化制备叔胺反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻,64,甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类(伯胺、仲胺)进行还原甲基化反应65,b. 甲酸还原法 鲁卡特-瓦拉赫反应甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺埃斯维勒-克拉克反应伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺,66,还原烃化特点：还原剂常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4；N上引入的碳数与醛酮的碳数一致反应活性：醛>酮 脂肪族>芳香族 无立体位阻>有立体位阻,67,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺,(6)亚磷酸二酯法,(7)兴斯堡反应法,68,(8)鏻鎓盐法由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺,69,二、芳香胺的N-烃化,应用特点：卤代烃为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂碱金属催化烃化脂肪伯醇为烃化剂羧酸酰胺及苯磺酰胺法还原烃化法乌尔曼反应,70,乌尔曼反应由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。

加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应例：氯灭酸 、氟灭酸的合成,71,三、杂环胺的N-烃化,卤代烃为烃化剂还原烃化法多个氮原子的选择性烃化,72,节约溶剂 用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等 反应快而条件温和，后处理较容易 提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等,相转移烃化反应,73,原理：,相转移催化剂作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应74,,,,,,,相转移催化反应,75,相转移催化剂的要求具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反应物形成复合离子 有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力 R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 稳定并便于回收,76,常用的相转移催化剂,季铵盐类,77,冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能,78,聚醚类 聚乙二醇脂肪醚 聚乙二醇烷基苯醚 折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合 “三相催化”是新的合成技术，优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。

79,影响因素,1．溶剂的选择 2．催化剂的选择 季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大 3 ．催化剂用量 一般在0．5~10%之间 4．其他因素 搅拌 加水量等,80,O-烃化反应,可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行也被用来制备多种酚醚,81,N-烃化反应,N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物,82,氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺的N-烃化杂环胺的N-烃化,第三节 氮原子上的烃化反应,仲胺及叔胺的制备 盖布瑞尔反应 德尔宾反应 三氟甲磺酰胺法 还原烃化法 亚磷酸二酯法 兴斯堡反应 鏻鎓盐法,83,芳烃的烃化：傅克反应炔烃的C-烃化格氏试剂的C-烃化羰基化合物α-位的C-烃化,第四节 碳原子上的烃化反应,84,一、芳烃的烃化：傅克反应 1. 反应通式,烃化剂: 卤代烃、烯、醇、醚、酯芳烃: 芳环、芳杂环催化剂: 路易斯酸-AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4 质子酸-HF, H2SO4, H3PO4,85,2. 反应机理,碳正离子对芳环亲电进攻碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物,86,3. 影响因素 (1)烃化剂结构的影响(RX),当X相同时RCH=CH2CH2X≈ PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X一般来说, 卤代芳烃不反应当R相同时RF>RCl>RBr>RI对催化剂量的影响卤代烃和烯只需要催化量的AlCl3醇需要大量的催化剂,87,有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻,3. 影响因素 (2)芳环结构的影响(ArH),88,多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生反应羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反应无应用价值。