解决方案--氯氮平开发报告.doc

一、 基本情况中文名：氯氮平英文名：clozapine分子式:C18H19C1N4结构式：规格：片剂:25mg和50mgo是否医保用药：医保 是否非处方药：处方 药品类别：抗精神病药二、 选题目的与依据K背景氯氮平（ceozapine）系瑞士山德士公司（诺华公司的前身）于1961年研制成功的抗精神分 裂症药物，属于二苯并二氮卓衍生物类化合物临床试验表明，氯氮平具有很强的抗精神病作用 此外，它还有缓解疼痛、抑制肾上腺素与去甲肾上腺素导致的升压等作用，且链体外系反应极少 可用于治疗急慢性精神分裂症、癫痫或智能发育不全所产生的兴奋躁动状态由于氯氮平具有以 上优点，故1971年在欧洲一上市就受到了医生和病人的欢迎，当年销量即超过2亿美元，此后 便迅速进入世界各国市场但在随后几年中，欧洲各地纷纷传出消息，说使用氯氮平治疗的精神 病人每1000人即有10人患一种名为“粒细胞减少症”的白血病，严重者可在服药3月后死亡 鉴于一前所未料的新情况，1976年，山德士公司宣布将该药撤出市场在此后的几年里，西方 医学研究人员仍未停止对氯氮平药理作用的深入研究他们发现：在治疗耐药性精神分裂症病人 时没有哪种药物能超越氯氮平的效果。

故在上个世纪80年代初，包括美国FDA、欧洲及其他国家 的药政主管部门，均已对氯氮平“开禁”，但前提是：必须对服药者进行每周一次的血液化验（检 查其白细胞数儿因其疗效显著和价格便宜，直至今日，氯氮平仍为世界各国医院治疗精神分裂 症的一线药物但自上个世纪90年代以来，随着一系列副作用较小的新型精神分裂症药物（其 中包括:利培酮、奥氮平、I座硫平、trazodone> ziprasidone）的陆续问世,氯氮平在世界精神 病药物市场上的领先地位开始动摇，具体反映在销暈的急速下滑上美联社于2009年7月13 口报道，曾一度禁售的治疗精神分裂症药物“氯氮平”有可能获得 “昭雪”，重新成为治疗这种疾病的排头兵芬兰科学家最新研究发现，与其他非典型抗精神病 药物相比，服用氯氮平造成患者早死的几率相对较低研究人员认为，医务人员应该考虑氯氮平 作为治疗精神分裂症的“一线”药物关于“氯氮平可致粒细胞减少症（白血病）”的副作用问题，国外也已找到解决方案美国 权威的《新英格兰医学杂志》2005年报道：虽然确有1%辽％的精神病人在服用氯氮平后会诱发粒 细胞减少症，但只要事先做一个基因测试，即可确定病人的免疫系统是否对该药敏感，凡敏感者 可改服其他药物，而绝数（9&C99%）精神病人可放心使用氯氮平，从而免去频繁做血液检查之 苦。

在美国，做一次基因测试仅需几十美元，病人均能承受美国医生发明的“基因测试法”剔 除了对氯氮平过度敏感者，这一•新方法为口后氯氮平的大规模推广使用铺平了道路2、同品种比较非典型抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和躁狂抑郁症与典型抗精神病药物相比，此 类药一般使用剂量较小，副作用较少，总体安全性较好继氯氮平之后，欧美制药厂商又开发出了几十种“非典型性精神病”新药，其中包括后来迅 速成长为国际精神病药物市场上的“四大金刚”品种一一利培酮、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林， 现代陕学界常用的典型抗精神病药物包括英国阿斯利康公司的思瑞康（富马酸卩奎硫平片）、美国 强生公司的维思通（利培酮片）与美国礼来公司的再普乐（奥氮平片）以及瑞士诺华公司的氯氮平 （Clozapine/Clozaril）等芬兰库奥皮奥大学研究人员1996年至2006年跟踪调查了芬兰6. 7万名精神分裂症患者调 查结果显示，与第一代治疗精神分裂症药物奋乃静（perphenazine）相比，服用氯氮平后，患者的 早死率降低26%同样以奋乃静作参照物，思瑞康的早死率高41%,维思通高34%,而再普乐 高 13%研究领头人、库奥皮奥大学教授亚里•蒂霍宁在接受路透社釆访时说：“以往，我们知 道，在安定类药物中，氯氮平的疗效最显著。

眼下，我们清楚地看到，它并不是一种有危险药物, 应该考虑将氯氮平用作治疗精神分裂症的一线药物研究报告13日刊登在英国医学杂志《柳 叶刀》网络版上研究结果一经问世，医学界反响热烈没有参与研究的英国南伦敦与莫兹利医 院国家精神病中心咨询师詹姆斯•麦凯布说，这项研究“令人震惊”，“现在有案例显示，医学 界应该修改氯氮平说明书，让更多患者可以服用它”3、品种特点综合国内外学者的观点，氯氮平具有以下三大特点：一、 它能很好地改善精神分裂症的生活质量与认知功能西方医学界普遍认为，经氯氮 平治疗后至少有60%的精神病人能治愈（即恢复工作能力与社交能力）二、 氯氮平价格低廉，较好地满足了广大低收入阶层病人长期服药的需求，药费支出较 小三、 此药对其他药物无效的“药物耐受性精神分裂症”患者亦有良好疗效4、新适应症的发现近几年来，国外医药研究人员又陆续发现了氯氮平另外一些令人感兴趣的新用途，其中包 括：氯氮平可用于防止精神病人的自杀行为或倾向；小剂量氯氮平可用于治疗帕金森氏症病人因 长期服用多巴胺制剂后引起的“迟发性运动障碍”；不少欧洲医生曾试用小剂量（25~50mg）氯 氮平为病人戒酒，据说效果还不错但除前面两项已被一些国家的卫生主管部门批准用于临床外, 后面用途尚未得到正式批准（但事实上已有医生在用儿从药理角度分析，小剂量氯氮平对人体 是安全的，因为从前曾有报道说，一些精神疾病中心曾给病人服用过最多为300mg/H的氯氮平制 剂，亦未见任何副作用。

因此，为满足市场上对小剂量氯氮平的需求，一些西方制药厂除生产原 有的50mg^ 700mg两种规格的氯氮平片剂外，后又开发出12. 5mg和25mg片剂5、市场情况由于此药早已失去专利保护，全球有上百家公司在生产氯氮平原料药和制剂，所以全球实 际氯氮平年销售额应该在5亿美元左右虽然氯氮平在美国和欧洲精神病用药市场上仅占4%的份 额，但在广大的第三世界国家，氯氮平仍为医院的“当家品种”其原因很简单：氯氮平的价格 仅为利培酮、奥氮平的1/^1/5,故而成为众多低收入病人的首选药物随着世界各国工业化进程的加速、社会竞争日趋激烈、职场压力加大等因素，全球精神 病发病率也在快速上升，我国自然也不例外据我国卫生部的统讣资料，1978年，全国精神病发 病率仅为7.5%,而2004年已急剧上升到12%,大城市居民的精神病发病率还要高一些故精神 病用药已上升为我国市场上一大类品种如2005年国内各大医院精神病药物销售排行榜上，氯 氮平被排在奥氮平、利培酮、恩瑞康（瞳硫平）之后，居第4位但在广大乡村医院和个体诊所, 氯氮平仍为首选精神病治疗药，这与其价格低廉、疗效确切有关可以预测，在我国这样一个人 口众多、多数人并不富裕的国家，氯氮平在近期内仍将是治疗精神病的主要品种，其他新药难以取代它的位置。

目前全球氯氮平总销售额估计在7亿、9亿美元2008年世界最大的氯氮平生产商一一瑞士 诺华制药公司的氯氮平年销售额有4亿美元左右当前我国氯氮平的总产量在100^150吨，主 要出口市场为东南亚地区、欧洲、南美洲（如巴西、阿根廷等国），年出口数量有40〜50吨，平 均出口价格在每公斤380元~420元人民币由于氯氮平的市场前景看好，国外一些医苓研发机构均在积极开发氯氮平的新剂型据 国外媒体报道，美国一家公司近年推出了一种氯氮平口腔速崩片（商品名Fdzocl収一片 Fazocl（）置于舌尖上，可在30秒钟内自动崩解成无数颗药物微粒（直径仅十几微米），通过口腔 粘膜吸收直接进入血液循环，从而避免了对肝脏的“首过效应”国外有人预测，氯氮平新制剂 Fazoclo今后几年的销售额可达1亿〜2亿美元/年除口崩片外，氯氮平长效控释片、透皮贴膜 剂和纳米颗粒剂等新型制剂也己处在临床试验阶段这些新制剂一口上市，必将大大推动国际市 场上氯氮平原料药的需求增长这对我国氯氮平生产企业来说也是一大利好消息我国从20世纪80年代开始试产氯氮平，经20多年的长足发展，现已成为世界主要氯 氮平原料药生产国与出口国目前，国内氯氮平原料药批准生产的有9家企业，还有众多企业以 化工产品生产该品种。

制剂批准的都是片剂，生产厂家有60多家国内氯氮平原料笏生产目前 基本集中在江苏、浙江、武汉等地区，其中产量较大的企业有广东惠州东江药业等6家，这6家 企业的氯氮平产量合计约占国内氯氮平总产量的80%以上，其他十几家小企业的氯氮平产量合计 仅占国内总产量的2成左右过去几年来，国内氯氮平产量呈持续上升之势如1999年，全国氯氮平总产量仅有22.77 吨，2003年已增至35吨，2005年，国内氯氮平总产量估计有50〜60吨.增长的主要原因是该产 品出口量增加由于国内外的更生均已认识到，在形形色色的精神病药物中，氯氮平的性价比最 高，且可以用于治疗其他苓物无效的精神病人，氯氮平这一老药的作用再度引起了医学界的重视 据估算，全国实际年产量约有100吨由于出口市场看好，因此近年来不断有新生产商加入氯氮 平生产行列.由于合成工艺的不断改进和收率的提高，氯氮平原料药出口仍有一定利润空问，根 据统计•数据估算，我国氯氮平年出口量约有40〜50吨，出口均价在每公斤380〜420元人民币中报情况见下表:受理号药品名称申请 类型企业名称办理状态状态开 始时间CXHS0900306氯氮平口腔崩解片新药5类；每南中化联合制药工业有限公亘在宙评2010-1-13CXHS0900307氯氮平口腔崩解片新药5类:每南中化联合制药工业有限公司在审评2010-1-13CXHS0800221氯氮平口舲崩解片新药5类江苏恩华药业股份冇限公司在审评2009-1-15CYHS0900273氯氮平仿制武汉世吉药业有限公司在审评2009-6-25CYHS0800906氯氮平仿制寿光富康制药有限公司在审评2009-3-2CYHS0604383氯氮平己有国家标刑武汉世吉药业有限公司已发批件2008-11 -28CXHL0601018氯氮平口腔崩解片新药5类天津药业集团有限公司己发批件2008-12-22CXHL0502586氯氮平口腔崩解片新药5类徐州恩华药业集团有限责任公司已发批件2006-11-6CXHL0502309氯氮平口腔崩解片新药5类；每南中化联合制药工业有限公司己发批件2008-10-13CXHL0501923氯氮平口腔崩解片新药5类铝匕制药集团新药研究开发有限: 任公司己发件2006-8-9CXHL0501924氯氮平口腔崩解片新药5类n北制药集团新药研究开发有限j 任公司已发件2006-8-9CXHL0501239氯氮平口腔崩解片新药5类北京益民药业有限公司己发批件2006-12-13CXHL0501240氯氮平口腔崩解片新药5类北京益民药业有限公司己发批件2006-12-13CXHL0501070氯氮平分散片新药5类济南盛泽伏药科技开发冇限公司己发件2006-1-12CXHL0501071氯氮平口腔崩解片新药5类济南盛泽阪药科技开发有限公司己发件2006-1-126、 专利、行政保护、医保等情况本品无专利限制，无行政保护，无新药监测期。

其口服常释剂型入医保甲类非基本药物目 录产品7、 最高零售价・ 氯氮平25mgl000 49. 60元/盒（瓶）•氯氮平25mg20片1. 20元/瓶•氯氮平25mgl00片5. 40元/瓶・ 氯氮平25ing20片2. 50元/瓶。