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    关于《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》下的解读    刘岭?尚明彩?周晓娜?颜雁Summary：本文介紹了《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》实施后，按照研发生产主体合规因素划分风险等级，现场核查基于风险进行确立;按照产品分类，进行的注册检验分类及流程本文对研发生产主体在日常运行过程中质量管理方面进行深度思考药品研发数据是药品的安全性、有效性及质量可控的重要证据，是药品注册核查的主要内容Key：现场核查  风险评估 注册检验 真实可靠F763 A      2107-2306（2022）08--02ABSTRACT Objective： This paper introduces that after the implementation of “Drug Registration Verification and Inspection Start Procedure （Trial）”， risk levels are divided according to the compliance factors of r&d and production subjects. This paper gives in-depth consideration to the quality management of R&D and production subjects in their daily operation.  Drug development data is an important evidence of drug safety， effectiveness and quality control， and is the main content of drug registration verification.KEY WORDS ：on-site verification  risk assessment Through registration true and cerdible背景：2021年12月20日，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）发布《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》（以下简称《程序》），自2022年1月1日起实施。

该《程序》是对《药品注册管理办法》（2020年7月1日实施）的具体落实，详细规范了药品注册核查检验启动工作内容，确立了“基于风险”的注册核查启动模式，对药品注册核查与注册检验启动的原则、程序、时限和要求进行了规定[1]一、药品注册核查启动工作模式的发展历程自2007年至2022年，历经15年，从最初的“逢审必查”到如今的确立“基于风险”启动审查，是对药品注册工作核查工作提出了更高的要求，对药品质量提出更严格要求，对药品研发及生产企业的质量体系提出了更为直接的要求，总体缩短了药品上市审评审批的总时限，有利于提升中国制药产业的整体水平和健康有序发展二、新版药品注册核查与注册检验解析1.注册核查与注册检验的原则审评中心根据已受理申报资料中的生产工艺和质量标准开展注册核查与注册检验当生产工艺和质量标准已经核准时，应按照核准的进行核查并且要求药品研发或生产企业的申报资料与实际研制、生产的工艺和质量标准保持一致，这是基本原则1.1注册核查发起：根据药品的创新程度或变更情况、药品研发机构既往接受检结果情况，审评中心基于风险的角度决定是否启动注册核查一旦启动核查的，生产企业的GMP合规性也是现场检查的重要组成部分。

首先，重点检查的是对申报资料与实际研制、生产的工艺和质量标准是否一致第二，检查是否基于申报的资料或生产工艺、质量标准建立企业内部的质量程序文件，并按照已建立的程序文件执行第三，检查数据与记录的及时、准确、真实、完整、可追溯性1.2注册检验发起：①对于需要注册检验的上市许可申请情形，申请人在受理前未提出药品前置注册检验的，应在受理时向申请人开具注册检验通知书，并告知药品检验机构②对于上市后变更的补充申请情形，如果需要注册检验的，原则上在受理时开具注册检验通知书，特殊情形除外③对于审评过程中基于风险提出质量标准单项或部分项目复核的药品注册申请情形，需向申请人开具药品检验通知书，并告知相应药品检验机构关于注册检验检验重点关注与日常监督检验或者委托检验有明显区别，区别点在于注册检验重点关注对质量标准中项目设置是否合理全面，建立的检验方法是否可行，特别是项目的限度是否能有效控制产品质量，是否注册关联药典标准等，实现实验室重现和审核，并得出结论2.注册核查风险因素分析药品审评中心基于风险评估决定是否启动药品注册核查与注册检验风险因素从药品的品种因素和研发生产主体的合规因素进行评估风险等级判定原则为：风险就高原则、动态调整原则、二轮评估形成闭环监管。

品种因素考虑的方向有：（一）药品上市许可申请：药物研发的创新程度（新药）、药品类型（化学药、生物制品、中药复方制剂和中药注射剂）、生产工艺（新技术）和设施（特殊品种如疫苗和血液制品及细胞治疗品种）等二）涉及药品生产过程中处方工艺或生产批量重大变更，或者新增临床试验数据等的补充申请;（三）其他需要启动注册核查的药品注册申请对以上因素进行归纳，发现审评中心对于药品的安全性、创新程度、重大变更、用途作为风险评估的主要要素进行划分高、中、低三个风险情形《程序》明确要求对高风险等级的应当启动注册核查，对其他风险等级的药品注册申请按比例随机启动注册核查风险定级时，对品种因素和研发生产合规因素综合考虑，两者取高一阶为最终风险等级对于药品注册申请所涉及的辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构必要时，可在启动注册核查时一并启动延伸检查这里的延伸检查方向有：参与药学研制、药理毒理学研究、临床试验以及生产制造的相关单位和机构，例如药品研发与检测第三方机构等药审中心确定启动核查的，通知药品核查中心实施核查，并告知申请人，涉及生产现场核查的要通知各地省局是否进行现场核查值得一提的是，之前已通过药品GMP符合性检查的，根据风险评估决定是否开展上市前的GMP合规性检查，充分考虑有关药品上市的各种情形，为加快药品上市做了充分的评估。

研发生产主体合规因素重点关注重大不合规问题，其中，法规符合性为基本要求、数据真实性、可靠性和完整性是药品注册核查的主要内容在审评过程中发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等情形，需要现场核实的，对药品注册申请启动有因检查，例如稳定性试验结果存在时间逻辑问题时、质量指标趋势分析波动异常时，谱图积分异常时，数据追溯不一致时，或者经举报时对研发生产主体注册核查被发现其存在真实性存疑、一致性或严重数据可靠性问题的，对该主体涉及的其他在审的药品注册申请启动有因检查例如，国家总局《关于开展药物临床试验数 据自查核查工作的公告》（2015 年第 117 号）[4]明确提出自查的内容包括“（一）核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性;数据锁定后是否有修改以及修改说明等二）测试仪器（如 HPLC、GC、LC-MS/MS、ICP-MS）等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块的安装及其运行等”合规因素导致的高风险，若连续3次注册核查未发现重大不合规问题可降级为中风险但当有涉及到真实性、收受回扣等不正当利益的情形发生时，一经查实，即日起5年内保持高风险不做调整，是重点检查监督对象，这就要求持有药品注册批件的企业，在日常生产、质量管理体系、质量保证、质量管理风险等方面，严格按照注册要求制定相应的质量体系文件，并严格执行与记录。

同理，合规因素导致的中风险，连续2次核查未发现重大不合规问题，降级为低风险，其中涉及利益相关方的不降级，例如当有委托检验、委托生产等情形时，应首先考虑是否有利益关联，应避免发生此类情形的出现研发生产主体既往发现过重大不合规问题，后续检查仍有相关问题的，升级为高风险;在不合规问题整改不彻底，不认可的情形也在评估范围内在相关单位检查完成出具检查结论后，企业应当就出具的不符合项立即成立质量改进小组，对不符合问题进行分析经风险评估后，制定纠正预防措施，并尽快完成，形成整改报告，在规定的实现内递交至相关部门下次核查时，上一次的整改报告及整改内容的核实是必查内容，且会对上次的整改内容出具结论对企业的整理合规性有最直观的评价，是后续核查频次、核查力度的重要依据，应重点关注通常情况下，现场核查以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点，到商业化规模生产工艺验证批次前为止，重点包括确证性临床试验批次/生物等效性研究批次等药物临床试验批次、技术转移批次、申报资料所涉及的稳定性试验批次等影响药品质量评价的关键批次，对数据真实性、完整性进行核查，确证申报资料的准确性，生物等效性，安全性，有效性。

必要时，可前溯至研究立项、处方筛选、工艺优化等研究内容[5]3.注册检验工作分析药品检验工作程序包括对注册检验情形进行分类，对启动注册检验的节点进行控制，并对注册检验时提供的样品进行明确规定，总结如下：三、结语随着新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》的正式实施，药品审评中心联合药品审核查验中心、药品检定研究院对注册核查与注册检验出台的工作程序，是确认申报注册药品研究资料真实性、保障药品上市后质量安全性的重要凭证，提高药品研发生产机构自我质量意识、规范操作提出了意见与建议目前，企业对现场核查范围与内容缺乏理解，该程序给研发生产企业指出了明确的方向，可加快企业自查自纠，为提高药品质量与安全性增加了保障，明确了从源头上控制药品上市后的质量安全风险，对百姓用药安全从源头上提供有力保障Reference：[1] 国家药品监督管理局药品审评中心.《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》，（2021年第54号）[2] 国家药品监督管理局药品审评中心.《药品注册管理办法》，（局令第28号）[3] 国家市场监督管理总局. 《藥品注册管理办法》，（国家市场监督管理总局令第27号）[4] 国家食品药品监督管理总局 . 关于开展药物临床试验 数 据 自 查 核 查 工 作 的 公 告 [EB/OL].（2015-07-22） [2015-11-05]. http： // 124800.html.[5] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》，（局令第28号）第一   -全文完-。