阿法骨化醇在内分泌科的使用.ppt

阿法骨化醇在骨质疏松中的应用目　录阿法骨化醇独特优势25 (OH)D25 (OH)D3 3OH OH HO HO CHCH2 2 120222324252627151617182178111213149654321910CHCH2 2 HO HO 120222324252627151617182178111213149654321910VitDVitD3 3 普通VitD是没有活性的，还需经过两次转化才能具有生理活性第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上这样就形成了25-羟化VitD普通维生素D代谢：两步羟化反应阿法骨化醇代谢优势：不依赖肾功能，显著升阿法骨化醇代谢优势：不依赖肾功能，显著升高高D D激素水平激素水平OH OH 1,25 (OH)1,25 (OH)2 2D D3 3CHCH2 2 251HO HO OH OH 25 (OH)D25 (OH)D3 3OH OH HO HO CHCH2 2 12022232425262715161718217811121314965432191025(OH)D3需进一步羟化才能活化(与另一个OH基连接)。

这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1-羟化酶的作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)D激素或者骨化三醇）OH OH CHCH2 2 251HO HO OH OH 1,251,25双羟双羟D D3 3＝＝1, 25(OH)1, 25(OH)2 2D D3 3 这一分子称为D激素或骨化三醇，是VitD的活性代谢物 肾脏的羟化过程是D激素合成代谢的“限速”步骤随着年龄的增加，这一步合成代谢的受损程度最大 骨化三醇骨化三醇1,25(OH)1,25(OH)22DD33阿法骨化醇阿法骨化醇 1a(OH)D1a(OH)D2525（（OHOH））DDü阿法骨化醇是D激素合成途径中的前体激素，可以不经过肾脏代谢ü它只需在肝脏中25-羟化酶作用下就能活化为D激素，肝脏的储备功能巨大，25羟化几乎不受肝功能状况的影响普通维普通维DD阿法骨化醇不经过肾代谢活性维D作用机制阿法骨化醇作用机制阿法骨化醇作用机制骨内作用骨内作用骨外作用骨外作用l显著增加D激素水平 l增加钙吸收，有效提高骨密度l调节PTH，抑制骨吸收l 显著提高肌力，保持平衡l降低跌倒发生率，减少骨折l免疫调节作用 修改自Nishii 2000阿法骨化醇在最重要的生理终点――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好OVX0.050.10.27.52575250 (mg/Kg)050100150200250对照 ￿￿￿￿￿￿￿阿法骨化醇阿法骨化醇 ￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿普通Vit D3 椎体(L2- L4) BMD(mg/cm3) ****显著差异 *阿法骨化醇可显著升高骨密度阿法骨化醇与甲状旁腺的关系增加肠钙的吸收，间接抑制PTH直接抑制甲状旁腺细胞增生降低PTHRNA合成速率 PTH间接直接 骨吸收抑制因为阿法骨化醇可充分利用食物中的钙，因此比补充钙剂更能显著降低血浆PTH。

修改自Lakatos 2000每天0.5-1ug阿法骨化醇 每天500mg钙 70605040血清PTH(pg/ml) - 4周 0周 6周 6月 12月 p < 0.05 (和4周时比)p < 0.05 (和阿法骨化醇比) *+24月 36月 +++*+*+*+*和补钙比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTHVerhaar H.J.J. et al. from: Aging Clin Exp Res 12:455-460, 2000Courtesy of Editrice Kurtis Srl平均%变化老年妇女经过6个月阿法骨化醇或安慰剂治疗后的等长伸膝力 (IKES：左腿和右腿) (年龄75.0±3.2岁) IKES=Isometric knee extensive strength25155-520100-10p=0.03p=0.02治疗6个月(每天1.0ug阿法骨化醇)对照组 (非治疗)IKES 左侧IKES 右侧阿法骨化醇显著增加肌力阿法骨化醇更少发生高钙血症，比骨化三醇更安全阿法骨化醇安全性好，长期服用无后顾之忧结构性肌纤维能量供应物质能量供应物质 4.64.23.83.4P<0.01IIIC(mmol/kg)ATP201816P<0.01IIIC14(mmol/kg)磷酸肌酐 IIIC1.52.53.54.55.5FTa纤维103 x Fiber area (m m2)I = 骨质疏松患者治疗前水平 II = 骨质疏松患者治疗后水平 C = 年龄配对的非骨质疏松对照者Sorensen 1979阿法骨化醇可提高肌肉质量增加能量供给、改善结构阿法骨化醇具有免疫调节作用免疫调节作用,调节多种细胞因子,全方位促进骨形成，减少骨流失。

n诱导产生耐受源性抗原呈递细胞n 减少效应细胞(Th1、CD4)n增加抑制细胞(Th2、CD8)n减少前炎因子(IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α)n增加抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β)阿法骨化醇的免疫抑制作用——显著抑制肿瘤坏死因子的产生Kidney International. 54(5):1463-1469, November 1998.*P＜0.05*****Vit D34×10-9MVit D32×10-9MVit D31×10-9MVit D35×10-10M阿法骨化醇的免疫抑制作用——抑制１型细胞免疫反应 •细胞免疫异常经常引发各种免疫疾病，阿法骨化醇可以通过调节1型细胞免疫而治疗免疫性疾病Biomedical Research.2006;27(1):1-9.34%21%0%5%10%15%20%25%30%35%40%未添加阿法骨的培养基添加阿法骨的培养基分泌IFN－γ的Th1细胞量阿法骨化醇在骨质疏松中的应用目　录华润双鹤简介双鹤阿法骨化醇独特优势【 通用名 】阿法骨化醇软胶囊【 剂 型 】软 胶 囊（酒红色） 【 生产企业】华润双鹤药业股份有限公司国家基本药物医保乙类阿法骨化醇产品信息【 英文名 】Alfacalcidol Soft Capsules 【 成 份 】主要组成成分为阿法骨化醇【 性 状 】内容物为淡黄色至深黄色油状液【 规格包装】 0.25 μg *30粒，15粒×2板， 200盒/件【 有效期 】24个月【 批准文号】国药准字H20074109项目项目国家标准国家标准内控标准内控标准含量（标示量）90.0 ～ 120.0%100.0 ～ 110.0%崩解时限60分钟内30含量均匀度˂25˂20制剂质量标准高于国家质量标准 双鹤阿法骨化醇质量优势：质量标准高于国家标准本公司生产阿法骨化醇软胶囊法定标准均为国家标准，本公司原料药、制剂生产中执行的标准均为高于国家标准的企业内控标准。

与国内其他同类品种质量对比样品批号样品批号标示量标示量(%)030901105.4030902106.0030903105.33对照品95.32与国内同类产品含量对比结果：双鹤阿法骨化醇软件囊含量高于国内同类产品产品质量高于同类产品与国内其他同品种质量对比与国内同类产品崩解时限对比（分钟）样品批号样品批号123456平均平均0309018.68.89.28.68.48.18.60309027.97.78.699.19.78.70309038.69.49.18.68.998.9对照品12.112.812.712.612.812.412.6结果：崩解时限长影响到药物生物利用度双鹤阿法骨化醇软件囊崩解时限优于国内同类产品产品质量高于同类产品滴丸：优点：1.一次成型2.滴丸圆整度好，无缝3.不易漏油4.制粒过程避免二次污染滴丸工艺质量优于压丸工艺：VS压丸：缺点：1.胶囊表面有缝2.容易漏油3.较易二次污染小 结•代谢优势代谢优势：不经过肾代谢，更适合老年人、肾功能不全患者•作用机制：作用机制：1）骨内作用：显著增加D激素水平、增加钙吸收，有效提高骨密度调节PTH，抑制骨吸收2）骨外作用：显著提高肌力，保持平衡降低跌倒发生率，减少骨折；免疫调节作用 •双鹤阿法骨化醇的高品质：双鹤阿法骨化醇的高品质：1）严控原辅料来源2）质量标准高于国家标准3）独家滴丸工艺优于其他工艺用法用量与推荐剂量 口服。

根据患者血清钙浓度，在密切监测下调整剂量1.骨质疏松症、软骨病骨类疾病：成人每日一次，每次0.5-1.0μg（2-4粒）2.甲状旁腺功能低下及其他维生素D代谢异常疾病：成人每日一次，每次1.0-4.0μg(4-16粒)根据年龄、疾病、症状适当增减3.小儿用药：每日一次骨质疏松症口服剂量为0.01-0.03μg/kg体重，其他疾病口服剂量为0.05-0.1μg/kg体重，根据疾病、症状适当增减。