不可逆质子泵抑制剂构效关系课件.ppt

抗溃疡药物抗溃疡药物(Ulcer-healing Drugs)l第一节 前言l第二节 H2受体拮抗剂l第三节 质子泵抑制剂发病机制发病机制“平衡学说平衡学说”l“平衡学说”：攻击因子和防御因子攻击因子：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等防御因子：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等针对攻击因子的药物治疗针对攻击因子的药物治疗l抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等l胃酸分泌抑制剂 70年代后H2受体拮抗剂质子泵抑制剂l杀灭幽门螺杆菌药物针对防御因子治疗针对防御因子治疗l使用具有细胞保护作用的药物(如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等),促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式发挥细胞保护作用胃酸分泌机制胃酸分泌机制第二节第二节 H2受体拮抗剂受体拮抗剂l上世纪60年代,研究组胺(Histamine)H2受体及其拮抗剂西咪替丁的发现西咪替丁的发现-开辟了抗溃疡药新领域开辟了抗溃疡药新领域开辟了抗溃疡药新领域开辟了抗溃疡药新领域 临床使用药物临床使用药物构效关系构效关系 第三节第三节 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 lH+/K+-ATP酶又称为质子泵，仅分布在胃壁细胞；l催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸质子泵抑制剂的发现质子泵抑制剂的发现质子泵抑制剂分类质子泵抑制剂分类l可逆抑制剂l不可逆抑制剂苯并咪唑类稠杂环并咪唑类可逆质子泵抑制剂 l不可逆质子泵抑制剂长期用药后，会引起胃酸缺乏，并可能导致肠嗜铬细胞增生甚至癌变。

l可灵活控制胃酸分泌当pH较低时，发挥抑酸作用，当pH较高时，不再抑制H+/K+-ATP酶通过这一可逆调节机制，使胃酸稳定在一定水平，可减少因胃酸缺乏引起的毒副作用l目前正在进行期临床研究的可逆质子泵抑制剂有四氢异喹啉化合物YH-1885YH-1885不可逆质子泵抑制剂临床药物No药物R1R2R3R4上市时间23奥美拉唑CH3OCH3CH3OCH31988年27艾思奥美拉唑CH3OCH3CH3OCH32000年24兰索拉唑CH3OCH2CF3HH1991年25泮托拉唑OCH3OCH3CH3OCHF21994年26雷贝拉唑CH3O(CH2)3OCH3HH1997年 奥美拉唑的作用机制及前药循环 不可逆质子泵抑制剂构效关系不可逆质子泵抑制剂构效关系 必须在酸性环境中容易活化其药理活性与化学不稳定性相关，一些体外活性较好的化合物在某些体内试验中难以显效构效关系总结构效关系总结l保留了奥美拉唑的基本结构l苯并咪唑环的5-位引入供电子基如甲氧基可提高活性l苯并咪唑环带有吡咯基、二氟甲氧基是调节药物分子的化学稳定性和活性之间平衡比较理想的基团l苯并咪唑环引入吸电子基如硝基、三氟甲基化学稳定性差 苯并咪唑环的结构改造苯并咪唑环的结构改造吡啶环的结构改造吡啶环的结构改造l在吡啶环上引入供电子基团(如烷氧基)，有利于Smiles重排l吡啶环用苯环取代，并在苯环上引入强供电子的氨基；也可用嘧啶环取代亚砜甲基连接链亚砜甲基连接链手性硫化物手性硫化物亚砜为不对称中心，一对对映体异构体被分离，并制成稳定的碱式盐研究发现，奥美拉唑的S-异构体活性更强，因为在肝脏中P450代谢酶是优先以R-异构体为底物，相对而言，S-异构体的生物利用度更高，口服吸收个体差异更小，且作用时间更长大规模的临床研究还证明，S-异构体的安全性优于奥美拉唑由于这些优点，2000年，奥美拉唑的S-异构体（艾思奥美拉唑）正式上市。

药物介绍药物介绍艾思奥美拉唑艾思奥美拉唑l临床用其镁盐l生物利用度更高，药效更强，且对不同年龄、种族及肝、肾功能不全的患者个体差异小l适应症：反流性食管炎，三联疗法根治幽门螺杆菌等l长期或短期服用本品不良反应轻，发生率类似于奥美拉唑 艾思奥美拉唑的合成方法一艾思奥美拉唑的合成方法一氧化剂：催化反应的微生物有Pencillium frequetans BPFC 386，Pencillium frequetans BPFC 585或Brevibacterium PraffinoliticumATCC 21195，以异丙氧基钛和过氧化氢在D-酒石酸二乙酯存在下进行不对称氧化得到艾思奥美拉唑，l艾思奥美拉唑的合成方法二l以奥美拉唑为原料通过手性柱层析拆分得到艾思奥美拉唑的合成方法三艾思奥美拉唑的合成方法三总结总结lH2受体拮抗剂抗胃酸分泌作用更加明显，不良反应较少但停药后溃疡易复发，需维持长期治疗l质子泵抑制剂直接抑制H+/K+-ATP酶，这是整个胃酸分泌过程的最后的环节，其抗胃酸分泌作用优于H2受体拮抗剂l幽门螺杆菌是胃溃疡的致病因子之一，必须根除幽门螺杆菌才能使胃溃疡获得根治。