
{医疗药品管理}化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报讲义.pptx
98页国家食品药品监督局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅,化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写,,,1、未在国内外上市销售的药品 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者 金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其 制剂 5、改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给 药途径的制剂 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂注册分类:,幻灯片1,,,注册分类及申报资料项目要求,幻灯片1.1,,,*5的要求 国产原料药: 1、原料药生产企业的营业执照; 2、药品生产许可证; 3、药品生产质量管理规范认证证书; 4、销售发票; 5、检验报告书; 6、药品标准等 进口原料药: 1、进口药品注册证或者医药产品注册证; 2、口岸药品检验所检验报告书; 3、药品标准等幻灯片1.2,,,No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料; 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料; No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料; No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料; No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
幻灯片2,,,No.8 原料药生产工艺 1、工艺路线有依据; 2、操作步骤要具体; 3、注意对中试工艺的研究幻灯片3,,,工艺路线有依据 1、创制的:说明设计的依据和原理; 2、仿制的:提供几种不同的文献路线; 分析比较各路线的优缺点; 说明不采用路线的原因; 详述采用路线的理由 注意:有无改进,如有改进,详述如何改进,改进依据幻灯片3.1,,,操作步骤要具体 1、合成流程图; 2、每步操作的文字说明(参数范围、收率); 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程; 4、提供实际操作的一个实例幻灯片3.2,,,每一步操作的文字说明 1、反应所用典型设备; 2、反应物(起始原料、中间体); 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量; 4、反应条件:如:反应温度、时间、压力、PH等; 5、各步反应终点的控制措施; 6、混合及分离过程; 7、起始原料及中间体可能纯化过程; 8、收率范围(粗品/纯品,纯品重量和百分比),幻灯片3.2.1,,,No.8 制剂的处方和工艺 1、完整的处方及依据; 临床需要 原料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、工艺流程图 4、辅料的来源及质量标准 5、合理详细制备工艺,尤其是中试生产 规模工艺。
幻灯片4,,,制剂处方依据 1、临床需要 急症用药:硝酸甘油口含片 长期用药:糖尿病患者服用控释片 老年用药 儿童用药 2、原料药本身的理化特点,稳定性情况幻灯片4.1,,,详细的处方筛选 1、主药与辅料的相互作用研究; 2、包装材料对主药和辅料的影响; 3、筛选方法的建立 优选法 拉丁方设计法 平行比较法 4、选择辅料的作用,选定辅料的依据,数量确定 (不同辅料) (同种作用的辅料) 5、评价指标,考察项目,据剂型特点而确定 基本性能评价 稳定性评价(影响因素试验),幻灯片4.2,,,制剂辅料的要求(药监注函568号文) 1、国家标准 (中国药典、部颁) 2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料:指国外药典上收载, 国外制剂上使用过的辅料,提供依据,质量标准 和检验结果 5、食品添加剂:提供依据,质量标准 6、国内外未使用过辅料,按新辅料与制剂同时申报幻灯片4.2.1,,,制剂中试生产规模 1、基于小试制剂处方和制备工艺 (仪器设备和操作流程) 2、放大试验,尽量与大生产接近, 至少以10000为计。
3、连续三批以上产品按全检质量评定 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究幻灯片4.3,,,在No.8 原料药申报资料中存在的问题 1、缺少中间体的质控方法及指标,亦无文 献参考数据,尤其是分子结构中,有多个 手性碳的立体异构体 2、关键(外购)中间体无可靠质量标准 3、无反应终点控制的方法 4、三废处理简单 (实例分析存在的问题)幻灯片5,,,在No.8 制剂申报资料中存在问题 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质 3、缺少所研制剂型特点评价 4、制剂工艺不合理 5、缺少中试放大试验考察 (实例分析存在问题),幻灯片6,,,申报资料8 原科药生产工艺的研究资料及文献资料;制剂处方及工艺的研究资料及文献资料(编写),原料药: 1、制备路线及详细依据 主要文献提供的几种路线 各路线的利弊比较 采用路线的*立,插入 1,,,原料药: 2详细化学反应式及反应条件和 工艺流程图 3详细操作步骤 4详细精制方法及其方法依据 附: 化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或 提取部位 杭生素的菌种、培养基及其文献,插入 1(续1),,,制剂: 1完整处方(1000计) 2处方依据(包括详细筛选过程) 3详细制备工艺 4各辅料在处方中的作用 5原料药来源及质量标准 文献资料 试验负责者 参加者 试验日期 原始资料 保存处 联系人 网址 试验单位盖章,插入 1(续2),,,No.9 确证化学结构或组份 1、测试样品的要求:纯度99%(按申报生产 工艺所制订) 2、对照品的要求:合法的来源证明、批号、纯 度(包括提取、精制方法) 3、测试的方法:元素分析,IR、UV、NMR、MS、 单晶X-射线衍射,热分析(差 热、热重) 4、选择结构确证方法:据样品特点,区别对待 5、解析要全面,分析须正确。
幻灯片7,,,元素分析要求 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件 (尤其测试样品的预处理方法条件) 2、除氧外,其余各元素均应测定 (除C、H、N外,其他元素测定采用的方法和 条件) 3、同一样品测定两次,实验数据同时列出, 不可取平均值 4、列出计算理论值所依据的分子式 (包括结晶水或结晶溶剂) 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析幻灯片7.1,,,红外吸收光谱(IR)分析要求 1、对仪器的波数和分辨率进行校正(附校正图) 2、供试品制备:溴化钾压片法(氯化钾压片法) 糊法(避免晶型发生变化) 3、制图要求:基线控制在90%透光率以上,最强吸 收峰在10%透光率以下,不得截止 4、解析: 归属,每一官能团的特征谱及相关谱带 有几何构型和立体构象信息尽量解析 注意合成过程中特定基团的变化(如酯化、 成盐等)说明相对应的特征谱带的改变幻灯片7.2,,,紫外可见吸收光谱(UV-VIS)分析要求 1、按中国药典规定进行波长校正,并报告 测定数据 2、供试品制备: 尽量采用易溶中性溶剂; 发色团上存在酸性或碱性基因,化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3,,,3、制图要求: 录制紫外可见区的全部吸收峰,不得遗 漏,不得截止,最强吸收度不得高于1.0 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱 4、精确计算摩尔吸收系数 5、对主要吸收谱带进行归属,如K带,R带,E 带,B带等紫外可见吸收光谱(UV-VIS)分析要求,幻灯片7.3(续),,,核磁共振谱(NMR)分析要求 1、仪器要求:200MH2以上高分辨率NMR仪; 2、仪器型号:规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明 3、除谱和13C谱外,如分子中含F、P等应提 供相应的19F、31P谱,如分子中含活泼氢, 应提供氘交换的谱幻灯片7.4,,,4、对复杂化合物、13C谱不能对H、C原子明确归属 时,须进行谱中各种去偶谱,H-HCOSY相关谱, Dept谱H-C cosy谱,以达合理明确对全部H、C原 子的解析归属 5、解析中所得数据应按规定列表,对多重性明确的 质子,应计算并列出相应偶合常数,如有文献数 据一并比较 6、结构式中每一个C、H均应标明序号核磁共振谱(NMR)分析要求,幻灯片7.4(续),,,质谱(MS)分析要求 1、尽量获得分子离子峰,当EI法未出现分子离子峰 时,可试用其他电离流,如CI、FAB、FD、ESI、 LD等。
2、所获数据按规定列表,并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释,提供离子裂解图 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性,盐类化合物难获得分子离子峰,可对相应 的有机酸,游离碱进行质谱 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据幻灯片7.5,,,单晶X-射线衍射(SXRD) 1、测试仪器:单晶X射线四园衍射仪(国际通用) 单晶X射线面探仪(国际通用) 2、测定波长:CuKa (绝对构型测定必用) MoKa 3、衍射的Q角范围:不低于57(CuKa) 24(MoKa),幻灯片7.6,,,4、解析要求 晶体学参数 结构测定,软件名、方法,可靠性因子 结构数据 结构图:分子相对构型图 手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图 体视图 晶胞内分子排列图 溶剂分子(结晶水,溶剂)分布图,单晶X-射线衍射(SXRD),幻灯片7.6(续),,,差热分析(DSC) 1、仪器型号 参数设定值(升温速度,样品重量, 扫描温度范围) 2、提供完整的差热分析曲线图: 纵坐标为热流率(dp/dt) 横坐标为温度() 气体,一般为氮气 流速,40ml/min 3、多晶型样品必须进行差热分析,对固态样品做差 热分析以确证其熔点,结晶水,结晶溶剂等。
幻灯片7.7,,,热重分析(TG) 1、仪器型号,参数设定值(升温速度,样品重量, 温度范围) 2、固体样品应作热重分析,以确证是否含结晶水, 吸附水和结晶溶剂等 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定 4、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量(mg)或重量百分数 横坐标为温度(0C) 气体,一般为氮气 流速:40ml/min 5、在提供完整的热失重图谱中,说明吸附水,结晶 水,结晶溶剂分子所需的数据(如热重起始温度, 终止温度和热失重量等),幻灯片7.8,,,结构确证综合解析 综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据,确证化合物的结构及构型 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构 (和构型)中某一个或某一部分问题 各种方法的总和和综合解决有关分子结构(和 构型)的全部问题 清楚确证分子结构(和构型)不存在任何的疑 问幻灯片7.9,,,在No.9 结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源,无纯度 测试条件差,仪器分辨率低,复杂分子中C、H 归属不全,与分子结构吻合不上 测试结果无对照品对照,亦无文献依据,自圆其 说,亦无说清楚 结构确证图谱上出现异常现象,缺乏分析。
无专业人员合理综合解析,甚至错误解析 对存在多晶型,立体异构体化合物无深入细致 研究 (实例分析存在的问题),幻灯片8,,,插入 2,申报资料9 确认化学结构或者组分的试验资料及 文献资料(编写) 一、单体: (一)化学结构式、分子式、分子量 供确证化学结构用样品的来源、纯度 及其检查纯度的方法(附图) 供确证化学结构用对照品的来源、纯 度及其检查纯度的方法(附图),,,(二)确证化学结构的方法 1理化常数 2元素分析 测试方法 测试元素齐全性 测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较 分析和结论 测试单位原始报告书的复印件,一、单体:,插入 2(续1),,,3红外吸收光谱 仪器型号及测试条件 。












