滴剂质量标准草案及说明.doc

非泼罗尼滴剂质量标准草案及起草说明1、兽药质量标准草案非泼罗尼滴剂Feipoluoni DijiFipronil Spot On本品为本品为非泼罗尼加乙醇、一缩二乙二醇单乙醚等配制而成含非泼罗尼（C12H4Cl2F6N4OS）应为标示量的90.0%～110.0%性状】 本品为淡黄色的澄清液体鉴别】 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致检查】 相对密度 本品的相对密度应为1.015～1.035（中国兽药典2005年版一部附录33页）装量 随机取本品10瓶，将内容物置于预先称定重量的容器内(每瓶挤压7次，每次挤压之间应有停顿),精密称定,计算内容物总重量，求得每管药液的平均重量（M），再用下列公式求出本品的装量： （ρ：本品的相对密度）本品的平均装量应为标示量的100.0%～120.0%有关物质 取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液；再精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为1%自身对照溶液（1）；精密称取磺酰物对照品适量，加10ml乙腈溶解后再以流动相稀释制成每1ml中含2.5µg的溶液，作为对照溶液（2）。

另分别取3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2,6-二叔丁基对甲基苯酚对照品适量，加10ml乙醇超声溶解后，再以流动相稀释制成每1ml中各含10µg的溶液作为空白辅料对照溶液（3）照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液（1）10μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使非泼罗尼峰高度能够达到正确积分的要求；再精密量取供试品溶液和对照溶液（1）、（2）及空白辅料对照溶液（3）各10µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至非泼罗尼峰保留时间的2倍供试品溶液色谱图中,扣除辅料2,6-二叔丁基对甲基苯酚、叔丁基-4-羟基苯甲醚的色谱峰后，量取各杂质峰的面积，磺酰物按杂质峰面积对照法计算，其它杂质按不加校正因子的主成分自身对照法计算，磺酰物不得过1.0%，总杂质不得过2.0%水分 取本品，照水分测定法（中国兽药典2005年版一部附录58页，第一法B）测定，含水分不得过10.0%含量测定】 照高效液相色谱法（中国兽药典2005年版一部附录32页）测定色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶（Diamonsil C18(2)，5μm×4.6mm×150mm）为填充剂，以甲醇-乙腈-水（10:43:47）为流动相，检测波长为220nm。

理论板数按非泼罗尼峰计算应不低于3000，非泼罗尼峰与磺酰物峰的分离度应大于3.0测定法 取本品约100mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，再用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取在105℃干燥至恒重的非泼罗尼对照品适量，同法测定，根据相对密度，将供试品重量换算成ml数，按外标法以峰面积计算，即得类别】 用于宠物体外杀虫药用法与用量】 外用，滴于皮肤：每只猫使用0.5ml，体重10kg以下的犬使用0.67ml，体重10～20kg的犬使用1.34ml，体重20～40kg的犬使用2.68ml，体重40kg以上的犬使用4.02ml贮藏】 避光，密闭存放2、起草说明本标准参照2006版农业部进口兽药质量标准中“非泼罗尼滴剂”质量标准及本资料11号试验资料起草制定滴剂处方】（10000ml计）非泼罗尼1000.0g2，6-二叔丁基对甲基苯酚30.0g叔丁基-4-羟基苯甲醚30.0g二乙二醇单乙醚7250.0ml乙醇1000.0mlPVP K17500.0g加水制成10000ml【性状】 本品3批样品，每批5个规格样品的外观均为淡黄色澄清液体，与FRONTLINE对照样品的外观相一致，故将本标准定为淡黄色澄清液体。

鉴别】 采用为专属性强的HPLC鉴别方法；因为本品的含量测定采用HPLC法，所以通过比较含量测定项下供试品溶液与非泼罗尼对照品溶液的保留时间是否一致，作为本品的鉴别方法检查】 相对密度 本品3批样品，每批5个规格样品的相对密度在1.015～1.035之间，与FRONTLINE的测定结果也较接近故将本项标准定为1.015～1.035之间检测结果见表12-2 装量 本品3批样品，每批5个规格样品的平均装量按标示量计均在100%～120%之间法国产品的平均装量按标示量计为 100.7 %检测结果见表12-2水分 在资料11的质量研究工作中，本品3批样品，每批5个规格样品的水分均未过8%FRONTLINE的水分为6.70 %，考虑到生产实际，将水分限度定为不得过10%：检测结果见表12-2表12-2. 相对密度、装量和水分检查结果规 格批 号相对密度标示装量（%）水分（%）0.5ml:50mg200806011.0191146.31200806021.0221136.40200806031.0171106.180.67ml:67mg200806011.0181086.50200806021.0211096.38200806031.0181106.221.34ml:134mg200806011.0201066.30200806021.0231036.38200806031.0181046.252.68ml:268mg200806011.0201086.33200806021.0201076.39200806031.0191056.204.02:402mg200806011.0191046.29200806021.0211056.37200806031.0181036.23Frontline®2.68mlC21802ER1.0201026.70有关物质 本标准采用HPLC法，参考原料药有关物质的色谱条件测定，结果表明在该色谱条件下：（1）主成分与磺酰物及其它杂质能很好的分离，峰型对称，峰纯度因子满足要求。

2）制剂辅料不干扰主成分与其他杂质的分离，但需要扣除辅料2,6-二叔丁基对甲基苯酚、叔丁基-4-羟基苯甲醚的色谱峰3）在选定的220nm波长下，主成分与磺酰物的相对响应因子在0.9-1.1之间，由于有磺酰物的对照品，因此，考察磺酰物时，优先采用了外标法确定其含量，其它杂质，则采用主成分自身对照法来确定其含量4）由检测限的测试结果可知，磺酰物的最低检测限为0.023µg∕ml,故将磺酰物对照溶液的浓度定为2.5µg∕ml5）破坏性试验表明，各降解产物不干扰主成分与其他杂质的分离6）稳定性试验表明：供试品溶液稳定性较好7）将分析时间延长至主成分保留时间的4倍进行测定并记录色谱图，结果表明，在主成分保留时间2倍的之后，无杂质检出，故将分析时间定为记录色谱图至非泼罗尼峰保留时间的2倍经测定，本品3批共15中规格样品及FRONTLINE对照样品最大单杂（磺酰物）均小于0.5%，总杂均小于1.0%，考虑到生产实际，故将本标准定为磺酰物不得过1.0%，总杂质不得过2.0%表12-3. 有关物质检测结果规 格批 号磺酰物%其它杂质%杂质总量%0.5ml:50mg200806010.190.270.46200806020.540.260.80200806030.690.190.880.67ml:67mg200806010.190.270.46200806020.540.220.76200806030.680.180.861.34ml:134mg200806010.170.210.38200806020.540.220.76200806030.650.200.852.68ml:268mg200806010.160.230.39200806020.570.220.79200806030.710.190.904.02:402mg200806010.150.250.40200806020.570.230.80200806030.690.130.82Frontline®2.68mlC21802ER0.40.350.7【含量测定】 同本品原料药下的检测条件，采用HPLC法进行本品的含量测定。

根据原料药含量测定项下的研究结果，本品色谱系统的适用性良好方法学研究结果表明：（1）本品在300～600μg/ml范围内的线性良好，线性方程为A =1.1126X-16.152 R = 0.9996，式中A为峰面积，C为浓度（μg/ml）2）回收率在98.0～102.0%范围内3）本品含量测定的供试品溶液室温放置，可在48小时内稳定4）本品供试品溶液重复进样6次，峰面积的RSD为0.59 %，，说明含量测定色谱系统的精密度良好5）本品由两个检验人员分别使用不同的仪器，在不同的时间进样测定，12个数据平均含量的RSD为0.09%，说明含量测定色谱系统的中间精密度良好对本品的含量进行了测定，结果表明，本品3批样品，每批5个规格样品的标示含量在95%～105%检测结果见表12-4含量限度 按照中国兽药典的一般要求，将本品的含量限度订为按标示量计算，含非泼罗尼（C12H4Cl2F6N4OS）应为90.0%～110.0%表12-4. 含量测定数据规 格批 号标示量（%）0.50ml:50mg20080601100.22008060298.82008060399.20.67ml:67mg2008060199.920080602100.22008060399.71.34ml:134mg20080601102.020080602100.02008060398.92.68ml:268mg20080601100.720080602100.420080603100.04.02:402mg20080601101.32008060299.72008060399.1Frontline®2.68mlC21802ER97.2。