阿维A在皮肤科的应用教程文件.ppt

阿维A在皮肤科的应用（银屑病和HPV感染症）卫生部 中日友好医院皮肤科 尤立平基因免疫、感染、内分泌、代谢、精神、心理创伤、气候、饮食内环境遗传外环境银屑病银屑病的发病机制银屑病的发病机制HLA研究提示为与HLA连锁的多基因遗传，但应在一定环境因子触发下可使之发病正常表皮细胞由基底层角质层2628天银屑病皮损由基底层角质层34天正常表皮细胞有丝分裂周期19天银屑病皮损有丝分裂周期1天半银屑病的病理基础-表皮角质形成细胞过度增生，即表皮细胞更迭周期加快，细胞有丝分裂增加维A酸分类 第一代维第一代维A A酸酸 视黄醇（视黄醇（retinol)retinol)，也即维生素也即维生素A A 视黄醛（视黄醛（retinalretinal），），即维生素醛即维生素醛 全反式维全反式维A A酸（酸（all-trans-retinoicacidall-trans-retinoicacid），），也称维也称维A A酸（酸（tretinointretinoin） 9 9顺维顺维A A酸（酸（9-9-cis-all-retinoicacidcis-all-retinoicacid） 1313顺维顺维A A酸（酸（ 13-13-cis-all-retinoicacidcis-all-retinoicacid），），也称异维也称异维A A酸（酸（isotretinoinisotretinoin） 维胺酯（维胺酯（viaminateviaminate） 第二代维第二代维A A酸酸 阿维阿维A A酯（酯（etretinateetretinate）（）（依曲替酯、体卡松）依曲替酯、体卡松） 阿维阿维A A（acitretinacitretin）（）（依曲替酸、阿维依曲替酸、阿维A A酸、新体卡松）酸、新体卡松） 第三代维第三代维A A酸酸 他扎罗汀（他扎罗汀（tazarotenetazarotene） 阿达帕林（阿达帕林（asapaleneasapalene） 芳香维芳香维A A酸（酸（ arotiniodarotiniod） 芳香维芳香维A A酸乙酯（酸乙酯（arotiniodarotiniodethylesterethylester）对皮肤细胞的作用成纤维细胞皮脂腺刺激皮肤中细胞间基质蛋白的合成抑制皮脂产生和减少皮脂腺大小抑制皮脂腺导管角化过度表皮黑色素干扰黑素小体从黑素细胞向角质形成细胞的传送维甲酸的作用机理 角质形成细胞具有双向调节作用,可影响上皮细胞的生长和分化,并且有溶解角质的作用作用于免疫系统B、T淋巴细胞及生长因子和巨噬细胞而发挥免疫调节作用免疫细胞几种维甲酸药物的治疗指数比较 维甲酸 高VitA症（mg/kg ） 抗乳头瘤作用（mg /kg） 治疗指数 全反式维甲酸 80 400 80/400=0.213-顺维甲酸 400 800 400/800=0.5阿维A酯 50 25 50/25=2.0阿维A 100 50 100/50=2.0莫维A胺 100 50 100/50=2.0芳香维甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.05=2.0 治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。

主要反映药物的疗效与毒性间的关系是依曲替酯(Etretinate,Tegason)的活性代谢产物依曲替酯半衰期-120天依曲替酸半衰期-49小时平均生物利用度72%（3695%），随食物同服可明显增加其生物利用度服药后25小时血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率98%，经肾及胆汁排泄长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄部分患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，酒精可以强化这一过程阿维A药代学特点阿维A治疗银屑病作用机制调节表皮细胞分化和增殖等作用抑制表皮细胞的终末分化，缩小角元细胞的体积改变角元蛋白的合成方式，抑制细胞膜的形成，影响膜蛋白的合成能减少表皮细胞角蛋白前身物的量，并使桥粒缩小、发育不良，从而减弱角层细胞粘着力，还可使角质细胞浆空泡分解，黏液样物质聚积，从而使角质变薄而抑制角化在2-3周治疗后，表皮可恢复正常，出现正常角化的上皮，轻度棘层肥厚，细胞内张力微丝、细胞间桥、角化小粒均恢复正常抗炎作用抑制中性粒细胞游走，抑制中性粒细胞产生炎性介质抑制嗜中性白细胞趋化性和减少吞噬作用免疫调节作用低剂量：免疫刺激高剂量：免疫抑制理想的治疗银屑病的系统用药（4C） 疗效(Cure)：确切，较长维持缓解期 安全(Caution)：无严重的毒副作用 价格(Cost)：较好的价效比 连续(Cotinience)：长期应用，无疗程限制阿维A在银屑病中的应用美国FDA批准的3种系统治疗银屑病的一线药:阿维A 甲氨蝶呤 环孢素A适应症泛发性脓疱型银屑病-一线首选局限性脓疱型银屑病-一线首选（掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎）重度寻常型银屑病-一线红皮病型银屑病-一线关节病型银屑病-辅助PASI（银屑病面积与严重度指数）SPIPASI+患者心理障碍+治疗干预（系统治疗时间/住院次数/PUVA量/红皮病次数）SCORAD（评价特应性皮炎严重度方法）BSA(受累面积)-美国国家银屑病基金会标准BSA10%为重度（颜面、手足部位明显受累者按重度处理）“十分规则”FinlayAY.Currentseverepsoriasisandtheruleoftens.BrJDermatol,2005,152:861-867BSA10%或PASI10或皮肤病生活质量指数(DLQI)10银屑病严重度判断标准重度阿维A使用方法 单独疗法阿维A 联合疗法阿维A+光疗/外用药/生物制剂可减少用药剂量，减轻副反应，缩短治疗时间，提高疗效，降低复发率。

交替疗法阿维A/MTX/光疗 / 外用药 序贯疗法 清除阶段-环孢素 过度阶段-减环孢素，加阿维A 维持阶段-阿维A减量维持,必要时加UVB/PUVA 增加光疗敏感性,减少光疗剂量(2/3-1/2)减少阿维A用量预防光疗可能的致癌性阿维A与PUVA联合(Re-PUVA)（UVA波长320400nm）PUVA：口服8-MOP0.5-0.8mg/kg,1-2h后照射UVA;或8-MOP0.5-5.0mg/L药浴15-20min后照射UVA;或0.1-0.5%8-MOP溶液外用30-60min后照射UVA方法：先服阿维A，1015天后加用PUVA，皮损基本消退后，可单独用小剂量阿维A1020mg/日或隔日20mg维持阿维A与UVB/NB-UVB（波长311nm）联合:方法同上阿维A与光疗（PUVAUVBNB-UVB）阿维A与外用药物联合 卡泊三醇软膏 水杨酸软膏 外用糖皮质激素 0.1%迪维霜 他扎罗汀凝胶 蒽林 阿维A与生物制剂-抗细胞因子抗体的联合英利昔单克隆抗体（infiximab）依那西替（etanercept）阿法赛特（alefacept）依法利珠单抗（efalizumab）阿维A慎/禁联合应用的药物慎与MTX联合慎与环孢素联合慎与皮质激素联合禁与四环素类联合（颅内压增高）禁与维生素A或其他维甲酸类联合单独应用剂量与疗程剂量0.5mg/kg/d（60kg:30mg/d）疗程1-3个月巩固量20mg/日20mg-10mg/日交替20mg/隔日寻常型银屑病剂量0.30.75mg/kg/d疗程2-3个月巩固20mg30mg/日交替，20mg/日，20mg/隔日红皮病型银屑病剂量0.50.75mg/kg/d病情控制后减至0.5-0.3mg/kg/d疗程：1-3个月泛发性脓疱型银屑病局限性脓疱型银屑病剂量0.51mg/kg/d，病情控制后减至0.5-0.3mg/kg/d疗程：2-3个月文献报告-国内发表的部分文章资料总结(1998年应用至今的阿维A1640例临床分析)例（有效率）PVP.ERYP.ARGPPPPP阿维维A其他4篇848/1076(78.8%)122/166(73.5%)8/21(38%)169/194(87%)153/183(83.5%)单单用阿维维A 33篇650/823(79.2%)115/151(76.1%)8/21(38)140/163(86)125/142(87.9%)有效率：痊愈显效（PASI改善60%） 阿维A副作用及其处理 皮肤黏膜症状口唇、鼻黏膜、皮肤干燥，90%，服药第2周开始出现，46周减轻。

掌跖皮肤变薄脱屑，40%左右，约4周后出现眼干燥（少数结膜炎）眼镜皮肤瘙痒10左右，脱发2左右处理措施：应用维生素E、外用护肤霜、唇膏、人工泪液，避免戴隐形维甲酸唇”甘油三脂升高1mg/kg/d时，发生率为25%处理措施：1倍加降脂药2倍根据病情减量或停药，加降脂药肝功能异常：长期用药时可出现碱性磷酸酶、转氨酶一过性升高，发生率在1428%之间，程度多为轻中度异常，停药可恢复，一般无持续毒性处理措施：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次；如发现异常值超过正常2倍以上，且持续存在（1周）则应停药应用保肝药 肌肉骨骺影响 长期较大剂量用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等 避免措施：年龄小于7岁儿童，使用时要权衡利弊；治疗量：0.51.0mg/kg/d；维持量：0.10.3mg/kg/d；定期查骨龄、身高；定期查脊柱、膝、肘、腕关节X线 致畸性 动物实验流产+ 畸形胎发生率约占25% 主要表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，流产和死胎 避免措施： 孕妇禁用 应用维甲酸类的妇女，应在停药2年内，严格避孕 哺乳期禁用或慎用：应用维甲酸后，乳液中存在相当于1.5%的原药力。

国外报道7例男性,对精液数量、精子形态、活动无影响. 其它副作用眼睛：眼痛、畏光、流泪、 白内障、夜视力下降等消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、胰腺炎等全身情况：头痛、疲乏无力、发热、肌无力等中枢神经系统：可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变实验室改变：尿酸、BUN、血象异常（血小板减少） 阿维A在人类乳头瘤病毒感染性皮肤病中的应用卫生部中日友好医院皮肤科 尤立平 卫生部 中日友好医院皮肤科尤立平 张立新 汪晨 病例二 尤立平 1 汪晨1 彭红霞2 姚志远1 王继英1 1 卫生部 中日友好医院 2 四川省 凉山州第二人民医院 病例一患者，男，患者，男，4141岁，汉族岁，汉族出生居住地：四川省德昌县篾市街出生居住地：四川省德昌县篾市街3131号号主诉：手足部多发疣状增生物、皮角主诉：手足部多发疣状增生物、皮角3131年既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史，无结核、肝炎等传染性疾病史无结核、肝炎等传染性疾病史家族史：父母健康，兄妹家族史：父母健康，兄妹8 8人均健康共同生活的妻子、儿人均健康共同生活的妻子、儿子健康，无疣病史。

子健康，无疣病史职业：职业：1979-19901979-1990年从事猪屠宰工作年从事猪屠宰工作2005年10月组织病理 显著角化过度伴角化不全，棘层肥厚，呈乳头瘤样增生棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞表皮细胞无异型性，基底膜完整，基底部与两侧正常表皮平齐真皮浅层血管周围少量单一核细胞浸润HPV通用 （+） 采用APC方法，对石蜡标本进行HPV 通用型单克隆抗体的免疫组化检测.结果：颗粒层细胞核和角化不全细胞核阳性 PCR检测:HPV6型、11型、16型、18型（阴性） 用PCR方法对皮损的石蜡标本进行了HPV6型、HPV11型、HPV16型、HPV18型检测，结果均呈阴性多个标本的冰冻组织DNA测序均显示: HPV2 型 M： DL2000分子量Marker 1-6： C17#引物重复试验 7： 阴性对照-中国科学院北京基因组研究所中国科学院北京基因组研究所四肢X光片： 尺、桡骨和胫、腓骨骨质疏松，腕、踝关节间隙变窄；掌骨、跖骨皮质变薄、骨小梁模糊；中远节指骨和末节趾骨吸收胸部X光片：两肺正常左足实验室检查血、尿、便常规：。