黄褐斑药物治疗最新进展--课件.ppt

黄黄 褐褐 斑斑药药 物物 治治 疗疗 最最 新新 进进 展展相相 关关 说说 明明 本文仅就最新治疗信息作一简要概述，对国内1995年以后出版的专著或期刊中已介绍的药物或疗法，原则上不再重复，为确保信息的完整性，仅作名录式介绍（对国内文献虽已介绍，但未提供基础或临床信息者，本文酌情予以补充和完善）但偶尔涉及传统疗法的历史回顾或新观点、新认识和新研究，比如止血环酸治疗黄褐斑已有近40年的历史，但人们对它的兴趣至今未衰，研究仍在继续深入，特别是开发新的经皮给药技术方面等等本文完成于退休后5-6月份休息期间，参考“英、日”文献100多篇之后虽几经修改和补充，限于水平，错误和疏漏依然难免，敬请多多指正本文最常用缩写本文最常用缩写MASI = MASI = 黄褐斑面积和严重程度指数黄褐斑面积和严重程度指数MCAF = MCAF = 黑色素细胞活化因子黑色素细胞活化因子MITF = MITF = 小眼畸形相关转录因子小眼畸形相关转录因子a-MSH = a-MSH = 促黑色素细胞激素（促黑激素）促黑色素细胞激素（促黑激素）PSD = PSD = 色素沉着性皮肤病色素沉着性皮肤病SIA = SIA = 皮肤图像分析仪皮肤图像分析仪( (系统系统) )TRP = TRP = 酪氨酸酶相关蛋白酪氨酸酶相关蛋白引引 言言皮肤白皙是亚洲人特别是女性永恒的追求。

尽管大多数黄褐斑对身体健康并无实质性危害，但患者求治心理十分迫切由此激起了人们对这一领域的兴趣近年来，黄褐斑的治疗已构成了皮肤病学、美容医学和化妆品科学三者有趣的边缘领域，人们纷纷向这一领域进军特别是化妆品领域，可谓大出风头，耗巨资发起总攻，宣称“成果辉煌”，并率先向人们的脸上吹响了“美白”号角化妆品领域美白剂的开发速度令人震惊，据不完全统计，世界上每年至少有40种所谓的天然（植物、动物和海洋生物等）美白剂问世遗憾的是大多数缺乏临床实践和依据，都只能视之为“试管内美白”引引 言言 人类皮肤的黑色素主要是优黑素（真黑素），也有少量的褐黑素（黄或红色）黑素在黑素细胞的黑素体内合成黑素细胞合成酪氨酸酶并向黑素体内转运，启动一系列酶促生化反应，合成黑素酪氨酸酶是黑素合成的动力酶，黑素合成的多少取决于酪氨酸酶的量特别是其活性，而Cu+是酪氨酸酶的活性中心黑素是一种高分子聚合物，结构十分复杂，在其合成反应过程中的施电体OH基、邻苯二酚、醋酸离子等均以负离子形式发挥作用，以共聚物的形式编入黑素结构中其性质十分稳定，几不溶于大多数有机溶剂，但可微量溶于对二氮杂苯、乙二胺和乙撑氯醇现已能以黑酵母菌体为原料制取高仿生体天然黑色素，它能有效吸收不同波段紫外线，1%的黑素乳剂防晒效果优于现有的任何一种防晒剂，它对皮肤没有渗透性，不会导致皮肤黑化。

引引 言言l 黄褐斑是PSD的典型代表，人们对其发病机制提过出多种学说但黑素细胞功能异常是黄褐斑形成的基础历史上曾发现许多MCAF近年又发现了一些新的MCAF，比如：肝细胞生长因子、干细胞生长因子、神经生长因子、碱性纤维母细胞生长因子、前列腺素E2、内皮素-1和-2、巨噬细胞抑制因子、MITF、促分裂原活化蛋白激酶、NO、组织胺、神经调节蛋白、角质形成细胞生长因子、肾上腺髓质素等，这些MCAF高表达则上调黑素细胞功能角质形成细胞也发挥重要作用角质形成细胞受到紫外线等因素刺激后，率先产生MCAF，然后将这些信号转导至基底层黑素细胞表面的相应受体并激活之，促进黑素合成皮肤的亚机械性刺激，如皮肤护理过度等，也是黄褐斑发病的诱因之一引引 言言 关于黄褐斑的治疗，根据国内外专家公识并结合循证医学证据分级，局部药物治疗作为一线治疗方案系统药物（或者与外用药物联合）治疗作为二线治疗方案激光（点阵激光等）、强脉冲光-光子或称嫩肤激光（Laser toning、-）、Q开Nd:YAG激光等作为三线治疗方案激光、光子等治疗黄褐斑作用有限，其疗效、预后、并发症、复发率等，存在诸多不确定因素或不可预测性，而且多数情况下并不能完全治愈，疗效持续短暂，复发率高；对于顽固性患者与局部或系统药物治疗联合，很有试用价值。

至于化学换肤，仅作为替代治疗方案近年来，抗皱嫩肤美白物理化学方法比如“热拉提”等等不断问世，并为温和重塑皮肤青春态/年轻态做出了卓越贡献但生命科学领域权威人士预言：这些毕竟不符合正常生理或者还会消耗生理代偿资源.引引 言言老年斑，又称：老年性色素斑、老年性黑子、日光性黑子、老年性雀斑等他是衰老的一种表现，多发生于50岁以后，少数人30岁以后即可发生，对身体健康无实质性危害人体随着年龄的增长，机体防御机制下降、生理功能衰退、新陈代谢减慢，导致氧自由基、超氧自由基等多种代谢产物在体内堆积，并通过不同途径导致体内产生色素类物质沉积于皮肤，加之长期日光照射（关键性外因），导致皮肤皱纹和色斑的形成研究发现，老年斑皮损存在多种MCAF高表达好发于面部手背，也可发生于非暴露部位，通常为1-10mm大小，也可表现为弥漫性色素沉着伴大小不等的色素斑片或色素减退斑老年斑不会癌变，但偶尔演变为老年疣（脂溢性角化病，罕见癌变），两者是不同的皮肤老化现象大多数治疗黄褐斑有效的药物或疗法对老年斑同样有效一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.1 1.1 氨氨甲甲环环酸酸（TATA、止止血血环环酸酸、速速凝凝、传传明明酸酸、凝凝血血酸酸）的的疗疗效效 500mg，1日3次，疗程2个月，有效率90%。

250mg，1日3次，疗程3个月，有效率80%左右延长疗程可提高疗效日本将TA列为黄褐斑的首选药物, 复合TA(DH-4243 )已作为治疗黄褐斑的非处方药物上市日本（2007）开展了多中心大样本量随机双盲对照观察，采用多项现代技术对TA治疗黄褐斑的疗效进行了重新评估治疗组每日给予复合TA6片(6片含：TA750mg、VC300mg 、泛酸钙24mg、L-半胱氨酸240mg、吡多辛6mg),对照组给予复合VC6片（不含TA,其他成分同复合TA），疗程8周，结果：治疗组有效率77.6%，其中显效以上 60.3%；对照组有效率51.3%，其中显效以上26.5%，复合TA组明显优于复合VC组，p0.001 一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.1 1.1 氨氨甲甲环环酸酸的的疗疗效效 Lee（2016）报告，对561例在其所在机构接受过口服氨甲环酸治疗的黄褐斑患者（亚洲人），进行了回顾性分析：1日2次，1次250mg,平均疗程4个月，平均随访7个月；503例有效（89.4%），其中有10%的患者仅使用TA单一疗法，有效率100%；其余的患者因正在使用的或曾经使用的外用祛斑美白剂或IPL等疗效欠佳，而联合使用TA，总体有效率84.6%-100%；不良反应40例（7.1%）：腹胀、头疼等，多数症状轻微时间短暂 ；复发率27.2%；作者认为口服氨甲环酸单一疗法可能优于联合疗法，多数于2个月后即可见效，如果3个月后无效,可考虑改用其他疗法。

一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.1 1.1 氨氨甲甲环环酸酸的的疗疗效效 也有学者对TA治疗黄褐斑的疗效提出质疑渡辺（2014）指出，尚缺乏充分证据证实外用VC或氨甲环酸治疗黄褐斑有效，至少口服这两种药物治疗黄褐斑无显著疗效，更难证实透皮吸收远低于口服吸收的这两种药物外用有效Syafiqah (2016)报告，通过全球多家大型搜索引擎、数据库、医学网站和图书馆等，检索有关氨甲环酸系统或局部使用的祛斑、美白、亮肤和治疗黄褐斑的文献信息，并对其数据等进行归纳、整理、证据分析和统计学处理作者通过全面系统的分析评估，得出如下结论：尚缺乏充分的数据证实氨甲环酸是一种有效的祛斑、美白、亮肤和治疗黄褐斑的有效药物，特别是系统使用 Archives of Pharmacy Practice; 2016 Supplement 1(7), pS43-S47一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.2 1.2 TATA与与其其他他系系统统药药物物联联用用 1.2.1 1.2.1 与VC200mg-600mg/日、VE100mg-300mg/日联用；1.2.21.2.2 与泛酸钙联用；1.2.31.2.3 与左旋半胱氨酸160mg-240mg/日联用等，据报告均可提高疗效。

1.3 1.3 TATA与与外外用用祛祛斑斑美美白白药药物物联联用用 口服小剂量TA与多种外用祛斑美白剂联用均可提高疗效 padhi(2015)报告，40例黄褐斑随机分为两组：A组口服TA250mg一日二次，外用单纯霜；B组口服TA250mg一日二次，外用氢醌三联霜（肤轻松0.01%、维甲酸0.05%和氢醌2%）一日一次，疗程8周结果：B组黄褐斑面积和严重程度指数下降明显优于A组（p=0.0001）一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.4 1.4 TATA治治疗疗PSDPSD的的作作用用机机制制 人们提出多种学说，1.4.11.4.1 黄褐斑等PSD皮损部位纤溶酶原功能亢进：1.4.21.4.2 TA化学结构与酪氨酸相似,竞争性消耗酪氨酸酶的量和活性1.4.3 1.4.3 阻断角质形成细胞将MCAF转导至基底层黑素细胞表面的相应受体；1.4.4 1.4.4 通过细胞外信号通路下调MITF等MCAF表达；1.4.5 1.4.5 Kim(2016)报告，免疫组化研究证实，局部使用TA对内皮素-1和干细胞因子的表达具有抑制作用；1.4.6 1.4.6 堀越（1994）报告，细胞学研究表明，TA对黑素细胞增殖和黑素体的成熟具有显著抑制作用，但对一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.4.6 1.4.6 酪氨酸酶活性和黑素合成均无抑制作用，反而具有一定的促进作用倾向。

1.4.71.4.7前田（2005）报告，纤维蛋白溶酶能促进碱性成纤维细胞生长因子分泌，后者是黑素细胞增殖和阿黑皮素原加工形成a-MSH的促进因子，而TA能显著抑制纤维蛋白溶酶的活性1.4.8 1.4.8 TA 的其他作用 ：TA对花生四烯酸的释放、前列腺素和白三烯的合成、嗜中性白细胞释放活性氧以及肥大细胞释放组织胺等均具有抑制作用一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.5 1.5 TATA治治疗疗黄黄褐褐斑斑的的安安全全性性 笔者于1992年在国内首次报告TA治疗黄褐斑获得成功（中华皮肤科杂志1992年第6期），又在（中国医院药学杂志1994年第9期）发表“黄褐斑药物治疗进展”一文引起人们兴趣，国内同行（包括知名皮肤科专家、美容界权威人士）纷纷来信对其安全性提出质疑根据笔者1987年在国家图书馆查阅大量国外权威药学专著介绍，TA对纤溶系统正常的个体血液流变学几无影响，也不会发生血栓形成倾向2007年日本对TA（750mg/750mg/日日）治疗黄褐斑等PSA的疗效和安全性，开展了多中心大样本量随机双盲对照观察，未发现严重不良反应，证实TA治疗黄褐斑安全有效一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.6 1.6 TATA的的不不良良反反应应、禁禁忌忌症症、与与其其他他药药物物联联用用禁禁忌忌、毒毒性性 1.6.11.6.1常见不良反应：胃肠道反应，头痛头晕，经期推迟、延长、经量减少（5%）等，均较轻，不需停药。

1.6.21.6.2禁忌症：血栓倾向、血栓疾病，严重心、肝、肾疾病；1.6.31.6.3与其他药物联用禁忌：正在使用其他促凝血药物或抗凝血药物（华法林、阿司匹林等）的黄褐斑患者，不推荐使用TA ；1.6.41.6.4毒理学数据（LD50 ） 大鼠：口服71.0g/kg，皮下注射6.0g/kg，腹腔注射4.2g/kg，静脉注射1.4g/kg一、系统药物治疗一、系统药物治疗1. 1.氨甲环酸氨甲环酸1.7 1.7 TATA治治疗疗黄黄褐褐斑斑的的历历史史 上世纪70年代日本学者二條在使用TA（。